Елена Васильевна Четина
Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 34А
Elena Vasilyevna Chetina
34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522, Russia
Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 34А
34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522, Russia
Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 34А
34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522, Russia
Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 34А
34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522, Russia
Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 34А
34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522, Russia
Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, которое характеризуется эрозивным артритом (синовитом) и системным воспалением. Ингибиторы Янус-киназ (иJAK) являются низкомолекулярными соединениями, блокирующими основные сигнальные пути многих цитокинов и факторов роста, ассоциированных с РА. Выявление до начала лечения пациентов, чувствительных к иJAK, может значительно улучшить результаты терапии. В настоящее время невозможно предсказать эффективность иJAK в каждом случае, поскольку у одних больных может наблюдаться недостаточная восприимчивость к препарату, а у других – развиться нежелательные реакции. Недавно было показано, что действие иJAK у больных РА связано с изменениями митохондриальной функции и продукции АТФ. На этом основании было высказано предположение, что оценка метаболического статуса пациента с РА до начала лечения позволяет прогнозировать результаты терапии.
Цель исследования – изучить возможность прогнозирования ответа больных РА на терапию иJAK по базальной экспрессии генов энергетического метаболизма в крови.
Пациенты и методы. Была исследована кровь 28 больных РА в возрасте 52,2±15,6 года со средней длительностью заболевания 3,5 (0,6–19) года, получавших тофацитиниб (ТОФА, 5–10 мг 2 раза в день) в течение 3 мес, и 26 здоровых лиц (контроль). Клинический ответ оценивали по динамике активности заболевания (DAS28-СОЭ), иммунологический статус – по сывороточным уровням антител к циклическому цитруллинированному пептиду (AЦЦП), ревматоидного фактора (РФ), CРБ. Экспрессию генов определяли в клетках периферической крови посредством обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Исходно все больные имели II–III рентгенологическую стадию РА по Штейнброкеру. Большинство (85,7%) пациен- тов были позитивными по АЦЦП и РФ. При этом 13 больных имели умеренную, остальные – высокую активность РА.
Результаты и обсуждение. Согласно оценке по DAS28, терапия иJAK значительно снижала исходные показатели воспалительной активности РА. После окончания исследования у 17 пациентов наблюдалась умеренная активность заболевания (3,2<DAS28<5,1), у 4 сохранялась высокая активность, а 7 достигли ремиссии (DAS28 <2,6). У пациентов, достигших ремиссии на фоне терапии ТОФА, отмечалось значительное уменьшение сывороточного уровня СРБ и числа припухших и болезненных суставов. Уровень СОЭ существенно не изменился. Анализ экспрессии генов показал, что эти пациенты имели статистически значимо более низкие исходные уровни генов, связанных с гликолизом (пируваткиназа, PKM2) и окислительным фосфорилированием (сукцинатдегидрогеназа, SDHB), по сравнению с другими больными РА, но более высокие уровни указанных генов по сравнению со здоровыми лицами. Также у больных, достигших ремиссии, экспрессия этих генов имела тенденцию к увеличению в процессе терапии, тогда как у остальных пациентов – к снижению.
Заключение. Достижение клинической ремиссии у больных РА на фоне терапии иJAK обусловлено более низкой базовой экспрессией генов, связанных с генерацией энергии (PKM2 и SDHB), по сравнению с остальными пациентами.
Background. Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease of unknown etiology, characterized by erosive arthritis (synovitis) and systemic inflammation. Janus kinase (JAK) inhibitors (JAKi) are small molecules that block major signal pathways of many cytokines a growth factors, associated with RA. Identification of patients sensitive to JAKi before treatment could significantly improve therapy outcomes. Currently it is not possible to predict JAKi efficacy in every patient, while some patients are non-responsive to the drug, other develop adverse effects. JAKi effect in RA patients has been recently associated with alterations in mitochondrial function and ATP production. Therefore, we hypothesized that baseline metabolic status of RA patients prior to drug administration can predict the therapeutic outcome.
Objective: to investigate the predictive value of baseline expression of genes involved in energy generation in the blood of RA patients, for treatment response to JAKi.
Patients and methods. We examined peripheral blood of 28 RA patients aged 52.2±15.6 years, average disease duration 3.5 years (range 0.6–19), treated with Tofacitinib (TOFA, 5–10 mg twice a day) during three months and 26 healthy age-matched control subjects. Clinical response was assessed by disease activity score (DAS28-ESR), immunological status by measurements of serum levels of anti-citrullinated protein antibodies (ACPA), rheumatoid factor (RF), and C-reactive protein (CRP). Gene expression was assessed in peripheral blood cells by realtime reverse-transcription polymerase chain reaction (RT-PCR). At baseline all patients had Steinbrocker radiographic stage II–III. Most patients (85.7%) were ACPA and RF positive. Thirteen patients had medium, others – high RA activity.
Results and discussion. JAKi treatment significantly decreased the inflammatory disease activity according to DAS28. At the end of the study 17 patients demonstrated moderate disease activity (3.2<DAS28<5.1), 4 patients retained high disease activity while 7, attained remission (DAS28 <2.6). Disease remission, achieved on TOFA treatment, was accompanied by significant decrease in CRP and the number of swollen and tender joints. ESR values were not changed significantly. Gene expression analysis revealed that RA patients, which attained clinical remission after TOFA treatment, demonstrated significantly lower baseline expression of genes associated with glycolysis (pyruvate kinase, PKM2) and oxidative phosphorylation (succinate dehydrogenase, SDHB) compared to other examined RA patients, but higher expression of the abovementioned genes compared to control subjects. Moreover, RA patients who attained clinical remission demonstrated a trend to increase of these gene expressions within follow-up period, while in the rest of patients these gene expression was tending to downregulate.
Conclusion. Clinical remission in RA patients treated with JAKi is associated with significantly lower baseline expression of genes associated with energy generation pathways (PKM2 and SDHB) compared to other examined subjects.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.