mrjСовременная ревматологияModern Rheumatology Journal1996-70122310-158XIMA-PRESS, LLC10.14412/1996-7012-2021-4-13-23mrj-1164Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL INVESTIGATIONSЭффективность и безопасность левилимаба в сочетании с метотрексатом при лечении пациентов с активным ревматоидным артритом, устойчивым к монотерапии метотрексатом (двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы, SOLAR)Effectiveness and safety of levilimab in combination with methotrexate in treatment of patients with active rheumatoid arthritis resistant to methotrexate monotherapy (double-blinded randomized placebo controlled phase III clinical study SOLAR)https://orcid.org/0000-0002-0797-2051МазуровВ. И.MazurovV. I.

191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41

41, Kirochnaya St., Saint Petersburg 191015

https://orcid.org/0000-0002-4890-0847КоролевМ. А.KorolevM. A.

630090, Новосибирск, проспект Академика Лаврентьева, 10

10, Prospekt Academika Lavrentieva, Novosibirsk 630090

https://orcid.org/0000-0002-5782-8832ПристромА. М.PrystromA. M.

220013, Минск, проспект Независимости, 64

64, Nezavisimost Prospekt, Minsk 220013

https://orcid.org/0000-0001-6391-7703КундерЕ. В.KunderE. V.

220013, Минск, проспект Независимости, 64

64, Nezavisimost Prospekt, Minsk 220013

https://orcid.org/0000-0002-9915-2965СорокаН. Ф.SorokaN. F.

220116, Минск, ул. Дзержинского, 83

83, Dzerzhinski St., Minsk 220116

https://orcid.org/0000-0002-1170-8691КастанаянА. А.KastanayanA. A.

344022, Ростов-на-Дону, переулок Нахичеванский, 29

29, Nakhichevansky Lane, Rostov-on-Don 344022

https://orcid.org/0000-0002-7304-6769ПовароваТ. В.PovarovaT. V.

410004, Саратов, 1-й Станционный проезд, 7

7, 1st Stations Proezd, Saratov 410004

https://orcid.org/0000-0002-6927-1752ПлаксинаТ. В.PlaksinaT. V.

603126, Нижний Новгород, ул. Родионова, 190

190, Rodionov St., Nizhny Novgorod 603126

https://orcid.org/0000-0002-6133-4034АнтиповаО. В.AntipovaO. V.

664046, Иркутск, ул. Байкальская, 118

118, Baykal'skaya St., Irkutsk 664046

https://orcid.org/0000-0003-1207-6144КречиковаД. Г.KretchikovaD. G.

214025, Смоленск, 1-й Краснофлотский переулок, 15

15, 1st Krasnoflotsky Lane, Smolensk 214025

https://orcid.org/0000-0003-0304-4263СмакотинаС. А.SmakotinaS. A.

650066, Кемерово, проспект Октябрьский, 22

22, Oktyabrsky Prospekt, Kemerovo 650066

https://orcid.org/0000-0002-6297-4279ЦюпаО. А.TciupaO. A.

656050, Барнаул, ул. Юрина, 166А

166A, Yurina St., Barnaul 656050

https://orcid.org/0000-0002-2343-9871ПунтусЕ. В.PuntusE. V.

614990, Пермь, ул. Пушкина, 85

85, Pushkin St., Perm 614990

https://orcid.org/0000-0002-5804-4298РаскинаТ. А.RaskinaT. A.

650000, Кемерово, ул. 50 лет Октября, 10

10, 50 years of October St., Kemerovo 650000

https://orcid.org/0000-0002-0438-8554ШиловаЛ. Н.ShilovaL. N.

400138, Волгоград, ул. Землячки, 74

74, Zemlyachka St., Volgograd 400138

https://orcid.org/0000-0002-0689-8646КропотинаТ. В.KropotinaT. V.

644111, Омск, ул. Березовая, 3

3, Berezovaya St., Omsk 644111

https://orcid.org/0000-0002-5599-8248НесмеяноваО. Б.NesmeyanovaO. B.

454048, Челябинск, ул. Воровского, 70

70, Vorovsky St., Chelyabinsk 454048

https://orcid.org/0000-0002-9954-7756ПоповаТ. А.PopovaT. A.

620043, Екатеринбург, ул. Начдива Васильева, 1, корп. 3

1/3, Nachdiv Vasilyey St., Ekaterinburg 620043

https://orcid.org/0000-0001-5052-912XВиноградоваИ. Б.VinogradovaI. B.

432017, Ульяновск, ул. Третьего Интернационала, 7

7, 3d International St., Ulyanovsk 432017

https://orcid.org/0000-0002-5463-1022ЛиньковаЮ. Н.LinkovaYu. N.

198515, Санкт-Петербург, поселок Стрельна, ул. Связи, 34А

34A, Svyazi St., Strelna, Saint Petersburg 198515

https://orcid.org/0000-0002-6759-673XДокукинаЕ. А.DokukinaE. A.

198515, Санкт-Петербург, поселок Стрельна, ул. Связи, 34А

34A, Svyazi St., Strelna, Saint Petersburg 198515

https://orcid.org/0000-0003-4010-0957ПлотниковаА. В.PlotnikovaA. V.

198515, Санкт-Петербург, поселок Стрельна, ул. Связи, 34А

34A, Svyazi St., Strelna, Saint Petersburg 198515

https://orcid.org/0000-0001-9790-8207ПухтинскаяП. С.PukhtinskaiaP. S.

198515, Санкт-Петербург, поселок Стрельна, ул. Связи, 34А

34A, Svyazi St., Strelna, Saint Petersburg 198515

https://orcid.org/0000-0002-8499-2232Зинкина-ОриханА. В.Zinkina-OrikhanA. V.

198515, Санкт-Петербург, поселок Стрельна, ул. Связи, 34А

34A, Svyazi St., Strelna, Saint Petersburg 198515

https://orcid.org/0000-0002-1267-0074ЕремееваА. В.EremeevaA. V.

198515, Санкт-Петербург, поселок Стрельна, ул. Связи, 34А

34A, Svyazi St., Strelna, Saint Petersburg 198515

https://orcid.org/0000-0003-2884-1568ЛуцкийА. А.LutckiiA. A.

Антон Александрович Луцкий

198515, Санкт-Петербург, поселок Стрельна, ул. Связи, 34А

Anton Aleksandrovitch Lutckii

34A, Svyazi St., Strelna, Saint Petersburg 198515

lutskii@biocad.ruФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава РоссииРоссияI.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry Health of RussiaRussian FederationФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»РоссияFederal Research Center Institute of Cytology and GeneticsRussian FederationУчреждение здравоохранения «1-я Городская клиническая больница»БеларусьMunicipal Clinical Hospital №1BelarusУчреждение образования «Белорусский государственный медицинский университет»БеларусьBelarusian State Medical UniversityBelarusФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияRostov State Medical University, Ministry of Health of RussiaRussian FederationНегосударственное учреждение здравоохранения «Дорожная клиническая больница на станции Саратов II ОАО «Российские железные дороги»РоссияRoad Clinical HospitalRussian FederationГБУЗ Нижегородской области «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко»РоссияSemashko Nizhny Novgorod Regional Clinical HospitalRussian FederationОГБУЗ «Иркутская городская клиническая больница № 1»РоссияIrkutsk City Clinical Hospital №1Russian FederationЧастное учреждение здравоохранения «Клиническая больница «РЖД-медицина», г. Смоленск»РоссияClinical Hospital «Russian Railways Medicine»Russian FederationГАУЗ Кемеровской области «Кемеровская областная клиническая больница им. С.В. Беляева»РоссияS.V. Belyaev Kemerovo Region Clinical HospitalRussian FederationКГБУЗ «Городская больница № 4 им. Н.П. Гулла, г. Барнаул»РоссияN.P. Gull City Hospital №4 of BarnaulRussian FederationГБУЗ Пермского края «Пермская краевая клиническая больница»РоссияPerm Regional Clinical HospitalRussian FederationГАУЗ «Кузбасский клинический госпиталь для ветеранов войн»РоссияKuzbass Clinical Hospital for War VeteransRussian FederationГУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 25»РоссияCity Clinical Hospital of Emergency Medical Aid №5Russian FederationБУЗ Омской области «Областная клиническая больница»РоссияRegional Clinical HospitalRussian FederationГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница»РоссияChelyabinsk regional clinical hospitalRussian FederationАО «Центр семейной медицины»РоссияCenter for Family MedicineRussian FederationГУЗ «Ульяновская областная клиническая больница»РоссияUlyanovsk Regional Clinical HospitalRussian FederationЗАО «БИОКАД»РоссияJSC BIOCADRussian Federation2021130820211541323Copyright © Мазуров В.И., Королев М.А., Пристром А.М., Кундер Е.В., Сорока Н.Ф., Кастанаян А.А., Поварова Т.В., Плаксина Т.В., Антипова О.В., Кречикова Д.Г., Смакотина С.А., Цюпа О.А., Пунтус Е.В., Раскина Т.А., Шилова Л.Н., Кропотина Т.В., Несмеянова О.Б., Попова Т.А., Виноградова И.Б., Линькова Ю.Н., Докукина Е.А., Плотникова А.В., Пухтинская П.С., Зинкина-Орихан А.В., Еремеева А.В., Луцкий А.А., 20212021Мазуров В.И., Королев М.А., Пристром А.М., Кундер Е.В., Сорока Н.Ф., Кастанаян А.А., Поварова Т.В., Плаксина Т.В., Антипова О.В., Кречикова Д.Г., Смакотина С.А., Цюпа О.А., Пунтус Е.В., Раскина Т.А., Шилова Л.Н., Кропотина Т.В., Несмеянова О.Б., Попова Т.А., Виноградова И.Б., Линькова Ю.Н., Докукина Е.А., Плотникова А.В., Пухтинская П.С., Зинкина-Орихан А.В., Еремеева А.В., Луцкий А.А.Mazurov V.I., Korolev M.A., Prystrom A.M., Kunder E.V., Soroka N.F., Kastanayan A.A., Povarova T.V., Plaksina T.V., Antipova O.V., Kretchikova D.G., Smakotina S.A., Tciupa O.A., Puntus E.V., Raskina T.A., Shilova L.N., Kropotina T.V., Nesmeyanova O.B., Popova T.A., Vinogradova I.B., Linkova Y.N., Dokukina E.A., Plotnikova A.V., Pukhtinskaia P.S., Zinkina-Orikhan A.V., Eremeeva A.V., Lutckii A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://mrj.ima-press.net/mrj/article/view/1164

Левилимаб – моноклональное антитело к рецептору интерлейкина 6. В статье приведены данные, полученные в ходе 24 нед исследования III фазы SOLAR.Цель исследования – подтвердить эффективность и безопасность левилимаба в комбинации с метотрексатом (МТ) у пациентов с активным ревматоидным артритом (РА), устойчивым к монотерапии МТ.Пациенты и методы. Рандомизировано 154 пациента в возрасте 18 лет и старше с установленным диагнозом РА (критерии ACR/EULAR, 2010) и подтвержденной активностью заболевания, несмотря на терапию МТ (в стабильной дозе 15–25 мг/нед) в течение ≥12 нед. Рандомизация проводилась в соотношении 2:1 в группу левилимаба (162 мг, 1 раз в неделю, подкожно) в комбинации с МТ (n=102) или плацебо в комбинации с МТ (n=52).Превосходство левилимаба над плацебо было оценено по двум ко-первичным конечным точкам: доля пациентов, достигших 20% улучшения в течении РА в соответствии с ACR20 на 12-й неделе исследования; доля пациентов с низкой активностью РА (DAS28-СРБ <3,2) на 24-й неделе. Безопасность лечения левилимабом в сочетании с МТ оценивалась на основании мониторинга нежелательных явлений (НЯ).Результаты и обсуждение. На 12-й неделе терапии ACR20 достигли 70 (68,6%) и 20 (38,5%) пациентов группы левилимаба и группы плацебо соответственно. Низкая активность РА на 24-й неделе исследования выявлена у 53 (52%) пациентов, получавших левилимаб в сочетании с МТ, и у 3 (5,8%) пациентов группы плацебо. Среди наиболее частых (развившихся у ≥5% пациентов) НЯ в группах левилимаба и плацебо соответственно были зарегистрированы (в порядке убывания частоты) следующие отклонения в показателях крови: повышение уровня холестерина (24 и 12%), повышение активности аланинаминотрансферазы (11 и 8%), снижение числа лимфоцитов (9 и 8%), повышение уровня общего билирубина (11 и 0%), повышение уровня триглицеридов (10 и 2%), повышение активности аспартатаминотрансферазы (7 и 4%), положительный тест высвобождения интерферона гамма с антигеном M. tuberculosis (5 и 6%) и снижение абсолютного числа нейтрофилов (8 и 0%). Летальных исходов не было.Заключение. Результаты исследования подтвердили, что у пациентов с РА, устойчивых к монотерапии МТ, левилимаб в комбинации с МТ превосходит по эффективности плацебо с МТ. Левилимаб продемонстрировал благоприятный профиль безопасности и низкую иммуногенность. Не выявлено новых важных рисков, связанных с безопасностью.

Levilimab is anti-interleukin-6 receptor (IL6R) monoclonal antibody. The article presents data obtained during 24 weeks of the SOLAR phase III study.Objective: to confirm efficacy and safety of levilimab in combination with methotrexate (MTX) in patients with methotrexate resistant active rheumatoid arthritis (RA).Patients and methods. 154 adult patients, aged ≥18 years with the diagnosis of RA (ACR/EULAR 2010) and confirmed disease activity at screening despite treatment with MTX for at least 12 weeks (in a stable dose 15-25 mg/week). Patients were randomized 2:1 in levilimab (162 mg once a week, subcutaneously) + MTX (n=102) or placebo + MTX (n=52) group.The hypothesis of superiority of levilimab over placebo was tested for two co-primary efficacy endpoints: proportion of subjects who achieved ACR20 at week 12 and proportion of subjects who achieved low disease activity (LDA) of RA (DAS28-CRP <3.2) at week 24. Safety was assessed through monitoring of adverse events (AEs).Results and discussion. Seventy (68.6%) subjects who received levilimab and 20 (38.5%) who received placebo achieved ACR20 response at week 12. Fifty three (52%) subjects who received levilimab and 3 (5,8%) subjects who received placebo achieved LDA at week 24. The most common adverse events (reported in ≥5% of subjects) in levilimab and placebo arms, respectively were (by decreasing frequency): blood c holesterol increase (24% vs 12%), alanine aminotransferase elevation (11% vs 8%), lymphocyte count decrease (9% vs 8%), blood total bilirubin increase (11% vs 0%), blood triglycerides increase (10% vs 2%), aspartate aminotransferase elevation (7% vs 4%), positive interferon-gamma release assay (IGRA) with M.tuberculosis antigen blood test (5% vs 6%), absolute neutrophil count decrease (8% vs 0%). No deaths were occurred.Conclusion. The study confirmed superior efficacy of levilimab + MTX over placebo + MTX in subjects with MTX resistant active RA. Levilimab showed favorable safety profile and low immunogenicity. No new important safety risks were detected.

левилимабмоноклональное антитело к рецептору интерлейкина 6ревматоидный артритlevilimabmonoclonal anti-IL-6 receptor antibodyrheumatoid arthritisИсследование спонсировалось ЗАО «БИОКАД».The paper has been sponsored by BIOCAD.ReferencesНасонов ЕЛ, Олюнин ЮА, Лила АМ. Ревматоидный артрит: проблемы ремиссии и резистентности к терапии. Научно-практическая ревматология. 2018;56(3): 263-71.Nasonov EL, Olyunin YuA, Lila AM. Rheumatoid arthritis: problems of remission and resistance to therapy. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2018;56(3):263-71. (In Russ.).Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2010 Sep; 69(9):1580-8. doi: 10.1136/ard.2010.138461.Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2010 Sep; 69(9):1580-8. doi: 10.1136/ard.2010.138461.Almutairi KB, Nossent JC, Preen DB, et al. The Prevalence of Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review of Populationbased Studies. J Rheumatol. 2021 May;48(5): 669-76. doi: 10.3899/jrheum.200367. Epub 2020 Oct 15.Almutairi KB, Nossent JC, Preen DB, et al. The Prevalence of Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review of Populationbased Studies. J Rheumatol. 2021 May;48(5): 669-76. doi: 10.3899/jrheum.200367. Epub 2020 Oct 15.Nagy G, Roodenrijs NMT, Welsing PM, et al. EULAR definition of difficult-to-treat rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2021 Jan;80(1):31-5. doi: 10.1136/annrheumdis2020-217344. Epub 2020 Oct 1.Nagy G, Roodenrijs NMT, Welsing PM, et al. EULAR definition of difficult-to-treat rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2021 Jan;80(1):31-5. doi: 10.1136/annrheumdis2020-217344. Epub 2020 Oct 1.Мазуров ВИ, Зоткин ЕГ, Гайдукова ИЗ и др. Эффективность и безопасность применения левилимаба в комбинации с метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом: результаты II фазы исследования AURORA. Научно-практическая ревматология. 2021;59(2):141-51.Mazurov VI, Zotkin EG, Gaidukova IZ, et al. Efficacy and safety of levilimab in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: results of the Phase II AURORA study. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2021;59(2):141-51. (In Russ.).Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010 Sep; 62(9):2569-81. doi: 10.1002/art.27584.Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010 Sep; 62(9):2569-81. doi: 10.1002/art.27584.Hochberg MC, Chang RW, Dwosh I, et al. The American College of Rheumatology 1991 revised criteria for the classification of global functional status in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1992 May;35(5):498-502. doi: 10.1002/art.1780350502.Hochberg MC, Chang RW, Dwosh I, et al. The American College of Rheumatology 1991 revised criteria for the classification of global functional status in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1992 May;35(5):498-502. doi: 10.1002/art.1780350502.Felson DT, Anderson JJ, Boers M, et al. American College of Rheumatology. Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995 Jun;38(6):727-35. doi: 10.1002/art.1780380602.Felson DT, Anderson JJ, Boers M, et al. American College of Rheumatology. Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995 Jun;38(6):727-35. doi: 10.1002/art.1780380602.Anderson J, Caplan L, Yazdany J, et al. Rheumatoid arthritis disease activity measures: American College of Rheumatology recommendations for use in clinical practice. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 May; 64(5):640-7. doi: 10.1002/acr.21649.Anderson J, Caplan L, Yazdany J, et al. Rheumatoid arthritis disease activity measures: American College of Rheumatology recommendations for use in clinical practice. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 May; 64(5):640-7. doi: 10.1002/acr.21649.Van Gestel AM, Prevoo ML, van 't Hof MA, et al. Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for rheumatoid arthritis. Comparison with the preliminary American College of Rheumatology and the World Health Organization/International League Against Rheumatism Criteria. Arthritis Rheum. 1996 Jan;39(1):34-40. doi: 10.1002/art.1780390105.Van Gestel AM, Prevoo ML, van 't Hof MA, et al. Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for rheumatoid arthritis. Comparison with the preliminary American College of Rheumatology and the World Health Organization/International League Against Rheumatism Criteria. Arthritis Rheum. 1996 Jan;39(1):34-40. doi: 10.1002/art.1780390105.Van der Heijde D. How to read radiographs according to the Sharp/van der Heijde method. J Rheumatol. 1999 Mar;26(3):743-5.Van der Heijde D. How to read radiographs according to the Sharp/van der Heijde method. J Rheumatol. 1999 Mar;26(3):743-5.Dougados M, Kissel K, Conaghan PG, et al. Clinical, radiographic and immunogenic effects after 1 year of tocilizumab-based treatment strategies in rheumatoid arthritis: the ACT-RAY study. Ann Rheum Dis. 2014 May;73(5):803-9. doi: 10.1136/annrheumdis2013-204761. Epub 2014 Jan 28.Dougados M, Kissel K, Conaghan PG, et al. Clinical, radiographic and immunogenic effects after 1 year of tocilizumab-based treatment strategies in rheumatoid arthritis: the ACT-RAY study. Ann Rheum Dis. 2014 May;73(5):803-9. doi: 10.1136/annrheumdis2013-204761. Epub 2014 Jan 28.EMA/CHMP/606295/2013 RoActemra Assessment report. 2014. https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/roactemra-h-c-955-x-0030-epar-assessmentreport-variation_en.pdf.EMA/CHMP/606295/2013 RoActemra Assessment report. 2014. https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/roactemra-h-c-955-x-0030-epar-assessmentreport-variation_en.pdf.Genovese MC, Fleischmann R, Kivitz AJ, et al. Sarilumab Plus Methotrexate in Patients With Active Rheumatoid Arthritis and Inadequate Response to Methotrexate: Results of a Phase III Study. Arthritis Rheumatol. 2015 Jun;67(6):1424-37. doi: 10.1002/art.39093.Genovese MC, Fleischmann R, Kivitz AJ, et al. Sarilumab Plus Methotrexate in Patients With Active Rheumatoid Arthritis and Inadequate Response to Methotrexate: Results of a Phase III Study. Arthritis Rheumatol. 2015 Jun;67(6):1424-37. doi: 10.1002/art.39093.Kivitz A, Olech E, Borofsky M, et al. Subcutaneous tocilizumab versus placebo in combination with disease-modifying antirheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014 Nov;66(11):1653-61. doi: 10.1002/acr.22384.Kivitz A, Olech E, Borofsky M, et al. Subcutaneous tocilizumab versus placebo in combination with disease-modifying antirheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014 Nov;66(11):1653-61. doi: 10.1002/acr.22384.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.