Анастасия Дмитриевна Колтакова
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А
Anastasia D. Koltakova
34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522
Кафедра ревматологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А,
125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1
Department of Rheumatology Russian Medical Academy of Continuing Professional Education
34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522;
2/1, Barrikadnaya Street, Build. 1, Moscow 125993
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А
34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522
125284, Москва, 2-й Боткинский проезд, 3
3, 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284
115478, Москва, Каширское шоссе, 23
23, Kashirskoe Shosse, Moscow 115478
115478, Москва, Каширское шоссе, 23
23, Kashirskoe Shosse, Moscow 115478
Цель исследования – описать скелетно-мышечные иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ), ассоциированные с терапией солидных опухолей ингибиторами контрольных точек (ИКТ, ингибиторы PD-1/PD-L1-пути).
Пациенты и методы. Обследовано 13 пациентов со скелетно-мышечными иНЯ, получающих терапию ИКТ. Средний возраст больных – 59±10 лет. Всех случаях имелся гистологически верифицированный диагноз злокачественного солидного новообразования: меланома (n=5), рак почки (n=3), рак мочевого пузыря (n=2), немелкоклеточный рак легкого (n=1), рак молочной железы (n=1), рак шейки матки (n=1). Всем пациентам были назначены ингибиторы сигнального пути PD-1/PD-L1: ниволумаб (n=6), пембролизумаб (n=3), атезолизумаб (n=3), пролголимаб (n=1). У 7 (54%) пациентов, кроме скелетно-мышечных нарушений, также выявлялись другие иНЯ: тиреоидит (n=3), невропатия (n=2), сыпь (n=1), сухой синдром (n=1), гепатит (n=1). Медиана времени от начала противоопухолевой иммунотерапии (ИТ) до дебюта скелетно-мышечной патологии составила 20 [9; 48] нед.
Результаты и обсуждение. Клинические проявления скелетно-мышечной патологии включали: синовит у 9 (69%) больных, теносиновит у 11 (85%), энтезит у 4 (31%), утреннюю скованность в суставах более 30 мин у 4 (31%). В 11 случаях скелетномышечная патология носила персистирующий характер (у 9 пациентов с артритом и 2 с периартритом) и в 2 – транзиторный. Наиболее часто поражались коленные (77%), плечевые (69%) суставы и суставы кистей (54%) с двусторонним вовлечением у 9 (69%) пациентов. Воспалительные изменения суставов были представлены моно- (n=1), олиго- (n=3) и полиартритом (n=5), в том числе с вовлечением мелких суставов кистей и/или стоп (n=5) и преимущественным поражением суставов нижних конечностей (n=3). У 3 больных с артритом в клинической картине преобладали периартикулярные изменения (у 2 пациентов с симметричным полиартритом и тяжелым теносиновитом, еще у 1 – с RS3PE-синдромом). Тяжесть скелетно-мышечной патологии была оценена с помощью критериев токсичности CTCAE v5.0: 1-я степень установлена у 2 (15,5%), 2-я – у 9 (69%) и 3-я – у 2 (15,5%) пациентов. При лабораторном обследовании увеличение СОЭ ≥30 мм/ч (медиана – 34 [14; 42] мм/ч) выявлено у 7 из 12 (58%) больных, повышение уровня СРБ >5 мг/л (медиана – 7,2 [4,6; 12,9] мг/л) – у 7 из 10 (70%). У 7 из 10 больных обнаружен антинуклеарный фактор (Hep2) в титрах: 1:160 (n=2), 1:320 (n=3), 1:640 (n=2). Ревматоидный фактор и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду не выявлены ни в одном случае. Терапия скелетно-мышечных иНЯ включала применение нестероидных противовоспалительных препаратов (n=10), оральных системных глюкокортикоидов – ГК (n=5), метотрексата – МТ (n=1) и гидроксихлорохина (n=5), внутрисуставное введение ГК (n=1). Пять пациентов с артритом нуждались в продолжительной терапии (медиана длительности – 12 [3; 12] мес), у 1 пациента с полиартритом и тяжелым теносиновитом противоопухолевая ИТ была прервана на время проведения курса лечения МТ.
Заключение. Показано, что скелетно-мышечные иНЯ имеют гетерогенные проявления и могут потребовать длительного лечения, а в редких случаях – и приостановки противоопухолевой терапии. Для получения более полного представления о природе и спектре скелетно-мышечных иНЯ, выделения их клинико-лабораторных и инструментальных особенностей, разработки алгоритма курации необходимы дополнительные исследования и тесное сотрудничество ревматологов и онкологов.
Objective: to describe musculoskeletal immune-mediated adverse events (iAEs) associated with the therapy of solid tumors with immune checkpoint inhibitors (ICIs, inhibitors of the PD-1/PD-L1 pathway).
Patients and methods. 13 patients receiving ICIs therapy with musculoskeletal iAEs were examined. The average age of patients was 59±10 years. All cases had a histologically verified diagnosis of a malignant solid neoplasm: melanoma (n=5), kidney cancer (n=3), bladder cancer (n=2), non-small cell lung cancer (n=1), breast cancer (n=1), cervical cancer (n=1). All patients were prescribed inhibitors of the PD-1/PD-L1 signaling pathway: nivolumab (n=6), pembrolizumab (n=3), atezolizumab (n=3), prolgolimab (n=1). In 7 (54%) patients, in addition to musculoskeletal disorders, other AEs were also detected: thyroiditis (n=3), neuropathy (n=2), rash (n=1), dry syndrome (n=1), hepatitis (n=1). The median time from the start of antitumor immunotherapy (IT) to the onset of musculoskeletal pathology was 20 [9; 48] weeks.
Results and discussion. Clinical manifestations of musculoskeletal pathology included: synovitis in 9 (69%) patients, tenosynovitis in 11 (85%), enthesitis in 4 (31%), morning stiffness in the joints for more than 30 minutes in 4 (31%). In 11 cases, musculoskeletal pathology was persistent (in 9 patients with arthritis and 2 with periarthritis) and in 2 – transient. The knee (77%), shoulder (69%) and hand (54%) joints were most frequently affected, with bilateral involvement in 9 (69%) patients. Inflammatory changes in the joints were represented by mono- (n=1), oligo- (n=3) and polyarthritis (n=5), including those involving the small joints of the hands and/or feet (n=5) and predominantly affecting the joints of the lower limbs (n=3). In 3 patients with arthritis, periarticular changes dominated in clinical picture (in 2 patients with symmetrical polyarthritis and severe tenosynovitis, in another 1 patient – with RS3PE syndrome). The severity of musculoskeletal pathology was assessed using the CTCAE v5.0 toxicity criteria: grade 1 was documented in 2 (15.5%), grade 2 in 9 (69%), and grade 3 in 2 (15, 5%) patients. Laboratory workup revealed elevation of ESR ≥30 mm/h (median – 34 [14; 42] mm/h) in 7 out of 12 (58%) patients, elevation of CRP level >5 mg/l (median – 7.2 [4.6; 12.9] mg/l) – in 7 out of 10 (70%). In 7 out of 10 patients, antinuclear antibodies (Hep2) were detected in titers: 1:160 (n=2), 1:320 (n=3), 1:640 (n=2). Rheumatoid factor and antibodies to cyclic citrullinated peptide were not detected in any case. Therapy for musculoskeletal AEs included non-steroidal anti-inflammatory drugs (n=10), oral systemic glucocorticoids – GC (n=5), methotrexate – MT (n=1) and hydroxychloroquine (n=5), intra-articular administration of GC (n=1). Five patients with arthritis required long-term therapy (median duration – 12 [3; 12] months), in 1 patient with polyarthritis and severe tenosynovitis, antitumor IT was interrupted for the duration of the course of MTX treatment.
Conclusion. It has been shown that musculoskeletal iAEs have heterogeneous manifestations and may require long-term treatment and in rare cases, anticancer therapy interruption. Additional studies and close cooperation between rheumatologists and oncologists are needed to obtain a more complete understanding of the nature and spectrum of musculoskeletal AEs, to identify their clinical, laboratory and instrumental features, and to develop an management of patients algorithm.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.