Девальд Инесса Валерьевна.
454092, Челябинск, ул. Воровского, 64; 454001, Челябинск, ул. Братьев Кашириных, 129
Inessa V. Devald.
64, Vorovskogo Street, Chelyabinsk 454092; 129, Bratiev Kashirinikh Street, Chelyabinsk 454001
454001, Челябинск, ул. Братьев Кашириных, 129
129, Bratiev Kashirinikh Street, Chelyabinsk 454001
454001, Челябинск, ул. Братьев Кашириных, 129
129, Bratiev Kashirinikh Street, Chelyabinsk 454001
454001, Челябинск, ул. Братьев Кашириных, 129
129, Bratiev Kashirinikh Street, Chelyabinsk 454001
454092, Челябинск, ул. Воровского, 64
64, Vorovskogo Street, Chelyabinsk 454092
454001, Челябинск, ул. Братьев Кашириных, 129
129, Bratiev Kashirinikh Street, Chelyabinsk 454001
Кафедра ревматологии ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России.
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А; 125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр.1
Department of Rheumatology Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of Russia.
34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522; 2/1, Barrikadnaya Street, Build. 1, Moscow 125993
454001, Челябинск, ул. Братьев Кашириных, 129
129, Bratiev Kashirinikh Street, Chelyabinsk 454001
Эффективность метотрексата (МТ) у больных ревматоидным артритом (РА) может определяться генетическими факторами.
Цель исследования — оценить изолированное и совместное влияние однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) генов мембранных белков-транспортеров (RFC1 80G>A и MDR1 3435C>T) и гена фермента гамма-глутамилгидролазы GGH -401C>T на эффективность МТ у больных РА.
Материал и методы. Исследуемую группу составили 85 больных с достоверным диагнозом РА, которым проводилась терапия МТ начиная с 10 мг/нед с повышением дозы максимально до 25 мг/нед. Эффективность оценивалась после 6 мес лечения по динамике индекса DAS28, были определены пациенты, отвечающие и не отвечающие на терапию МТ.
Генотипирование полиморфизмов генов RFC1, MDR1 и GGH выполнено методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Для анализа результатов использовались три различных подхода: 1) анализ по каждому из генов; 2) логистическая регрессия и 3) многофакторное снижение размерности (Multifactor Dimensionality Reduction, MDR).
Результаты и обсуждение. С помощью анализа по отдельным генам идентифицированы наиболее вероятные предикторы отсутствия ответа на терапию: 1) для GGH-401C>T — генотип TT(отношение шансов, ОШ5,09; 95% Доверительный интервал, ДИ 1,11—23,3); 2) для MDR13435C>T-генотип TT(ОШ2,38; 95% ДИ0,89-6,37); 3) Для RFC180G>A - генотип не АА (ОШ 1,87; 95% ДИ 0,93-3,76).
Модель логистической регрессии свидетельствует о значимом влиянии на эффективность МТ носительства гомозиготного генотипа GGH -401TT при низкой чувствительности метода. Результаты многофакторного снижения размерности демонстрируют значимое синергичное влияние генов транспорта МТ (MDR1, RFC1) и фермента GGH, кодирующего конверсию МТ в форму Для элиминации.
Заключение. С помощью разных статистических методов получены следующие результаты: анализ по отдельным генам выявил наиболее вероятные предикторы отсутствия ответа на терапию МТ: GGH - 401C>T - генотип TT, MDR1 3435C>T - генотип TT, RFC1 80G>A - генотип не AA; метод множественной логистической регрессии позволил определить значимое влияние генотипа GGH - 401ТТ на эффект препарата при низкой чувствительности метода; изолированное влияние полиморфизмов, вероятно, менее выражено, чем их совместное воздействие на эффективность МТ. Синергизм SNP вносит большой вклад в формирование резистентности к терапии. MDR - перспективный метод, который может быть использован в дальнейшем для оценки влияния SNP.
The efficacy of methotrexate (MT) in patients with rheumatoid arthritis (RA) may be determined by genetic factors.
Objective: to evaluate the isolated and combined effects of single nucleotide polymorphisms (SNPs) of membrane transporter proteins (RFC1 80G>A and MDR1 3435C>T) and the GGH -401C>T gamma-glutamyl hydrolase enzyme genes on the efficacy of MT in patients with RA.
Material and methods. The study group consisted of 85 patients with a confirmed diagnosis of RA, who received therapy with MT starting at 10 mg/week and increasing in dose to a maximum of 25 mg/week. Efficacy was assessed after six months of treatment using the dynamics of the DAS28 index, identifying patients who responded and those who did not respond to MT therapy.
Genotyping of RFC1, MDR1 and GGH gene polymorphisms was performed by real-time polymerase chain reaction. Three different approaches were used to analyze the results: 1) analysis for each of the genes; 2) logistic regression; and 3) multifactor dimensionality reduction (MDR).
Results and discussion. Single gene analysis was used to determine the most likely predictors of non-response to therapy: 1) for GGH-401C>T, TT genotype (odds ratio, OR 5.09; 95% confidence interval, C11.11—23.3); 2) forMDR13435C>T, the TT genotype (OR 2.38; 95% CI0.89-6.37); 3) for RFC180G>A, not - AA genotype (OR 1.87; 95% CI 0.93-3.76).
The logistic regression model showed a significant effect of homozygous genotype GGH -401TT on the efficacy of MT with low sensitivity of the method. The multifactorial dimensionality reduction results show a significant synergistic effect of the MT transport genes (MDR1, RFC1) and the GGH enzyme encoding the conversion of MT to the elimination form.
Conclusion. Using various statistical methods, the following results were obtained: Single gene analysis revealed the most likely predictors of nonresponse to MT therapy: GGH -401C>T - TT genotype, MDR1 3435C>T - TT genotype, RFC1 80G>A - not-AA genotype; the method of multiple logistic regression allowed to determine the significant effect of GGH -401ТТ genotype on the effect of the drug with a low sensitivity of the method; the isolated effect of polymorphisms is probably less pronounced than their combined effect on the effectiveness of MT. SNP synergism is a major contributor to the development of treatment resistance. MDR is a promising method that can be used in the future to assess the impact of SNPs.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.