Анастасия Олеговна Бобкова,
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А
Anastasia Olegovna Bobkova,
34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А;
125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1
34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522;
2/1, Barrikadnaya Street, Build. 1, Moscow 125993
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А
34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А
34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А
34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А
34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522
127550, Москва, ул. Тимирязевская, 42
42, Timiryazevskaya Street, Moscow 127550
127550, Москва, ул. Тимирязевская, 42
42, Timiryazevskaya Street, Moscow 127550
Генетические полиморфизмы ряда генов могут определять ответ на терапию генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) и ингибиторами Янус-киназ (иJAK) при ревматоидном артрите (РА).
Цель исследования – определить связь между полиморфизмами генов IL-6 (rs1800795), IL-6R (rs2228145), TNFAIP3 (rs10499194, rs6920220), TNFA (rs1800629), CTLA-4 (rs231775), TNFSF13B (BAFF) (rs9514828), KCNS1 (rs734784), COMT (rs4633), IL-10 (rs1800872) и STAT4 (rs7574865) и недостаточным ответом при переключении больных РА с неэффективного ГИБП и/или иJAK на другой ГИБП или иJAK.
Материал и методы. Исследуемую группу составили 94 пациента с РА (85,1% женщин, средний возраст – 47,2±13,8 года) с умеренной или высокой активностью заболевания, сохранявшейся несмотря на терапию ГИБП/иJAK. Все пациенты были переключены на другой ГИБП/иJAK, в том числе 12 (12,8%) – на ингибитор фактора некроза опухоли α, 27 (28,7%) – на ингибитор интерлейкина 6, 46 (48,9%) – на ритуксимаб, 9 (9,6%) – на иJAK. Через 6 мес проведена оценка активности РА по индексам DAS28-СРБ, SDAI и CDAI. Были выделены две группы пациентов: ответивших на терапию (n=47), достигших ремиссии или низкой активности (DAS28- СРБ ≤3,2, SDAI ≤11, CDAI < 10) и не ответивших на лечение (n=47), у которых сохранялась умеренная/высокая активность по указанным индексам. Всем пациентам проводилось генотипирование полиморфизмов указанных генов методом полимеразной цепной реакции.
Результаты и обсуждение. Носительство мутантного аллеля T (TT + CT) полиморфизма TNFAIP3 (rs10499194) и аллеля T (GT + TT) STAT4 (rs7574865) независимо увеличивало риск неэффективности ГИБП/иJAK (TT + СT vs СС: отношение шансов, ОШ 2,84; 95% доверительный интервал, ДИ 1,23–6,56; p=0,013; GT + TT vs GG: ОШ 3,18; 95% ДИ 1,36–7,46; р=0,007). Наличие минорных аллелей Т полиморфизма гена TNFSF13B (BAFF) (rs9514828) и G (AG + GG) KCNS1 (rs734784) независимо ассоциировалось со снижением риска неэффективности терапии (СС vs CT + TT: ОШ 0,25; 95% ДИ 0,10–0,66; р=0,004; AA vs AG + GG: ОШ 0,29; 95% ДИ 0,12–0,74; р=0,008 соответственно). Для полиморфизма гена TNFA (rs1800629) статистически значимой являлась мультипликативная модель (G vs A: ОШ 3,12; 95% ДИ 1,1–9,03; р=0,037), а для гена CTLA-4 (rs231775) – сверхдоминантная модель (AA + GG vs AG: ОШ 2,6; 95% ДИ 1,14–6,25; р=0,022).
Заключение. Выделено шесть генетических предикторов неэффективности терапии при переключении ГИБП/иJAK: TNFAIP3 (rs10499194), STAT4 (rs7574865), TNFA (rs1800629), TNFSF13B (BAFF) (rs9514828), KCNS1 (rs734784) и CTLA-4 (rs231775).
Genetic polymorphisms in several genes can determine the response to therapy with biologic disease-modifying antirheumatic drugs (bDMARDs) and Janus kinase inhibitors (JAKi) in rheumatoid arthritis (RA).
Objective: to determine the association between polymorphisms of genes of IL-6 (rs1800795), IL-6R (rs2228145), TNFAIP3 (rs10499194, rs6920220), TNFα (rs1800629), CTLA-4 (rs231775), TNFSF13B (BAFF) (rs9514828), KCNS1 (rs734784), COMT (rs4633), IL-10 (rs1800872) and STAT4 (rs7574865) and inadequate response when switching RA patients from an ineffective bDMARD and/or JAKi to another bDMARD or JAKi.
Material and methods. The study group consisted of 94 patients with RA (85.1% women, mean age 47.2±13.8 years) with moderate or high disease activity that persisted despite therapy with a bDMARD/JAKi. All patients were switched to another bDMARD or JAKi, including 12 (12.8%) to a tumor necrosis factor-α inhibitor, 27 (28.7%) to an interleukin-6 inhibitor, 46 (48.9%) to rituximab and 9 (9.6%) to a JAKi. After six months, RA activity was assessed using the DAS28-CRP, SDAI and CDAI indices. Two groups of patients were identified: those who responded to treatment (n=47), achieved remission or low activity (DAS28-CRP ≤3.2, SDAI ≤11, CDAI < 10), and those who did not respond to treatment (n=47) and had moderate/high activity according to the aforementioned indices. All patients underwent genotyping of the polymorphisms of the indicated genes using the polymerase chain reaction method.
Results and discussion. Carrying the mutant T allele (TT + CT) of the TNFAIP3 polymorphism (rs10499194) and the T allele (GT + TT) of STAT4 (rs7574865) independently increased the risk of bDMARD/JAKi inefficiency (TT + CT vs. CC: odds ratio, OR 2.84; 95% confidence interval, CI 1.23–6.56; p=0.013; GT + TT vs. GG: OR 3.18; 95% CI 1.36–7.46; p=0.007). The presence of T minor alleles of TNFSF13B (BAFF) (rs9514828) and G (AG + GG) KCNS1 (rs734784) gene polymorphisms was independently associated with a lower risk of treatment failure (CC vs. CT + TT: OR 0.25; 95% CI 0.10–0.66; p=0.004; AA vs. AG + GG: OR 0.29; 95% CI 0.12–0.74; p=0.008, respectively). For the TNFA gene polymorphism (rs1800629), the multiplicative model was statistically significant (G vs. A: OR 3.12; 95% CI 1.1–9.03; p=0.037), and for the CTLA-4 gene (rs231775), the super-dominant model was statistically significant (AA + GG vs. AG: OR 2.6; 95% CI 1.14–6.25; p=0.022).
Conclusion. Six genetic predictors of treatment failure in bDMARDs/JAKi switching were identified: TNFAIP3 (rs10499194), STAT4 (rs7574865), TNFA (rs1800629), TNFSF13B (BAFF) (rs9514828), KCNS1 (rs734784) and CTLA-4 (rs231775).
The authors declare that there are no conflicts of interest present.