115522, Москва, Каширское шоссе, 34А
197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2
199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7–9
4A, Kashirskoye Shosse, Moscow 115522
2, Akkuratova Street, Saint Petersburg 197341
7–9, Universitetskaya Embankment, Saint Petersburg 199034
Данил Алексеевич Дибров
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А
Danil Alekseevich Dibrov
34A, Kashirskoye Shosse, Moscow 115522
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А
125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1
34A, Kashirskoye Shosse, Moscow 115522
2/1, Barrikadnaya Street, Build. 1, Moscow 125993
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А
34A, Kashirskoye Shosse, Moscow 115522
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А
34A, Kashirskoye Shosse, Moscow 115522
119421, Москва, Ленинский просп., 111
111, Leninsky Prospect, Moscow 119421
050012, Алматы, ул. Толе би, 94
94, Tole Bi Street, Almaty 720040
Одним из наиболее многообещающих подходов для деплеционно-реституционной терапии представляется разработка и применение лекарственных препаратов, созданных на основе биспецифических моноклональных антител (БМА). Терапевтические БМА – генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), сконструированные на основе молекул иммуноглобулинов, способные одновременно селективно связываться с несколькими разными антигенами и, таким образом, являющиеся перспективным инструментом для создания новых лекарственных препаратов. Основанные на подобном принципе лекарства, содержащие в структуре одной молекулы иммуноглобулина несколько (минимум 2) антигенраспознающих (Fab) фрагментов, один из которых специфичен для целевых рецепторов клеток-мишеней, а другой связывает и активирует CD3ε-домен молекулы CD3, компонента Т-клеточного рецептора, получили название биспецифических энгейджеров Т-клеток (bispecific t-cell engager, BiTE).В настоящее время наиболее перспективным и многочисленным семейством терапевтических БМА являются BiTE, взаимодействующие с клетками-эффекторами гуморального звена иммунитета. Их способность вызывать деплецию клеток-мишеней в периферической крови и тканях ранее убедительно продемонстрирована при лечении резистентных вариантов онкогематологических заболеваний, таких как острый лимфобластный лейкоз из предшественников B-лимфоцитов, некоторые лимфопролиферативные заболевания и плазмоклеточные дискразии. В последние годы с учетом острой потребности в разработке новых методов лечения резистентных, прогностически неблагоприятных вариантов системных аутоиммунных ревматических заболеваний (САРЗ), наличия убедительной теоретической и экспериментальной базы, а также опубликованных позитивных результатов применения сходного по механизму действия метода CAR-T клеточной терапии было предпринято несколько попыток использования существующих препаратов БМА для лечения ревматических заболеваний.Помимо BiTE, технология БМА позволяет создавать и другие варианты ГИБП с уникальными свойствами: оптимизированной (продленной) фармакокинетикой, способностью одновременно нейтрализовать несколько цитокинов, достигая синергического эффекта, а также модулировать функциональную активность заданных популяций клеток посредством селективного воздействия на рецепторы, контролирующие процессы клеточной активации (checkpoints).Легкость стандартизации препаратов, созданных на основе БМА, отсутствие необходимости de novo изготавливать препарат для каждого пациента, возможность немедленного их применения, предсказуемая фармакокинетика (известный и ограниченный период полувыведения), гибкость режимов дозирования, допускающих медленную эскалацию дозы, возможность индивидуализации длительности лечения и кратности курсов, доступность проведения повторных циклов лечения, возможность отмены препарата в случае возникновения осложнений, существенно более низкая по сравнению с CAR-T клеточной терапией стоимость коротких циклов низкодозовой терапии, – все это делает данную технологию приоритетной для создания на ее основе новых лекарственных препаратов для деплеционно-реституционной терапии САРЗ.
One of the most promising approaches to depletion-restitution therapy is the development and use of drugs based on bispecific monoclonal antibodies (bsAbs). Therapeutic bsAbs are genetically engineered biological products (biologics) based on immunoglobulin molecules capable of simultaneously binding multiple antigens, making them a promising platform for novel drugs. A specific type of such agent, which incorporates at least two antigen-binding (Fab) fragments within a single immunoglobulin molecule – one targeting a specific cell-surface receptor and the other binding and activating to the CD3ε domain of CD3 molecule of the T-cell receptor complex – has been termed a bispecific T-cell engager (BiTE).Currently, BiTE molecules that engage effector cells of the humoral immune system are the most clinically advanced subclass of bsAbs. Their ability to deplete target cells in peripheral blood and tissues has been clearly demonstrated in the treatment of resistant hematological malignancies such as B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia, various lymphoproliferative disorders, and plasma cell dyscrasias. Recent years have seen attempts to repurpose bsAbs for the treatment of refractory, prognostically unfavorable forms of systemic autoimmune rheumatic diseases (SARDs), supported by theoretical rationale, experimental evidence, and parallels with successful CAR-T cell therapy.Beyond BiTEs, the bsAb platform also enables development of biologics with extended pharmacokinetics, multi-cytokine targeting potential for synergistic suppression of inflammation, and checkpoint-directed modulation of targeted cell functional activity.Advantages such as standardized manufacturing, off-the-shelf availability, predictable pharmacokinetics (with a known and limited half-life), flexible dosing regimens enabling slow escalation of the dose, the possibility of individualizing treatment duration and dosing frequency, the feasibility of repeated treatment cycles, the option to discontinue therapy in case of adverse events, and the significantly lower cost of short low-dose treatment cycles compared to CAR-T cell therapy – all these make bsAb-based strategies a highly attractive priority for next-generation depletion-restitution therapies for SARDs.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.