Что мы знаем о возможности предсказания потенциальной эффективности и безопасности метотрексата путем определения концентрации его метаболитов при ревматоидном артрите?

Ревматоидный артрит (РА) характеризуется прогрессирующим течением с формированием деформаций суставов и развитием тяжелых функциональных нарушений. Наиболее благоприятные условия для изменения течения болезни складываются в первые месяцы после ее начала. Метотрексат (МТ) занимает ведущее место в терапии РА. Назрела необходимость в разработке инструментов, которые позволят предсказывать эффективность и переносимость МТ на самых ранних этапах лечения РА. Концентрация активных метаболитов МТ рассматривается как потенциальный биомаркер, с помощью которого возможно предсказать, каким будет ответ на терапию этим препаратом.

В статье приводится анализ наиболее актуальных работ, посвященных изучению концентрации активных метаболитов МТ – полиглутаматов (МТПГ) у больных РА. Показано, что представленные исследования не охватывают все возможности терапевтического лекарственного мониторинга, в частности определение содержания МТПГ в мононуклеарах в динамике. Необходимы дальнейшие исследования с целью разработки объективного подхода к назначению МТ у больных РА.

1. Олюнин ЮА. Ранний ревматоидный артрит. Современные аспекты диагностики и лечения. Современная ревматология. 2010;4(1):65-70. doi: 10.14412/1996-7012-2010-590

2. Contreras-Yanez I, Pascual-Ramos V. Window of opportunity to achieve major outcomes in early rheumatoid arthritis patients: how persistence with therapy matters. Arthritis Res Ther. 2015 Jul 11;17(1):177. doi: 10.1186/s13075-015-0697-z.

3. Van Nies JA, Tsonaka R, Gaujoux-Viala C, et al. Evaluating relationships between symptom duration and persistence of rheumatoid arthritis: does a window of opportunity exist? Results on the Leiden early arthritis clinic and ESPOIR cohorts. Ann Rheum Dis. 2015 May;74(5):806-12. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206047.

4. Raza K, Filer A. The therapeutic window of opportunity in rheumatoid arthritis: does it ever close? Ann Rheum Dis. 2015 May;74(5): 793-4. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206993.

5. Van der Linden MP, le Cessie S, Raza K, et al. Long-term impact of delay in assessment of patients with early arthritis. Arthritis Rheum. 2010 Dec;62(12):3537-46. doi: 10.1002/art.27692.

6. Насонов ЕЛ. Метотрексат при ревматоидном артрите – 2015: новые факты и идеи. Научно-практическая ревматология. 2015;53(4):421-33. doi: 10.14412/1995-4484-2015-421-433

7. Goodman S. Measuring methotrexate polyglutamates. Clin Exp Rheumatol. 2010 Sep-Oct;28(5 Suppl 61):S24-6.

8. Chabner BA, Allegra CJ, Curt GA, et al. Polyglutamation of methotrexate. Is methotrexate a prodrug? J Clin Invest. 1985 Sep; 76(3):907-12.

9. Tishler M, Caspi D, Graff E, et al. Synovial and serum levels of methotrexate during methotrexate therapy of rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol. 1989 Oct;28(5):422-3.

10. Bannwarth B, Pehourcq F, Schaeverbeke T, Dehais J.Clinical pharmacokinetics of low-dose pulse methotrexate in rheumatoid arthritis. Clin Pharmacokinet. 1996 Mar;30(3):194-210.

11. Dalrymple JM, Stamp LK, O'Donnell JL, et al. Pharmacokinetics of oral methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008 Nov;58(11):3299-308. doi: 10.1002/art.24034.

12. De Rotte MC, den Boer E, de Jong PH, et al. Methotrexate polyglutamates in erythrocytes are associated with lower disease activity in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2015 Feb;74(2):408-14. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203725. Epub 2013 Dec 2.

13. Danila MI, Hughes LB, Brown EE, et al. Measurement of erythrocyte methotrexate polyglutamate levels: ready for clinical use in rheumatoid arthritis? Curr Rheumatol Rep. 2010 Oct;12(5):342-7. doi: 10.1007/s11926010-0120-3.

14. Halilova KI, Brown EE, Morgan SL, et al. Markers of treatment response to methotrexate in rheumatoid arthritis: where do we stand? Int J Rheumatol. 2012;2012: 978396. doi: 10.1155/2012/978396. Epub 2012 Jul 9.

15. Kremer JM. Still trying to understand methotrexate. J Rheumatol. 2014 Nov;41(11): 2099-101. doi: 10.3899/jrheum.141081

16. Stamp LK, O'Donnell JL, Chapman PT, et al. Determinants of red blood cell methotrexate polyglutamate concentrations in rheumatoid arthritis patients receiving long-term methotrexate treatment. Arthritis Rheum. 2009 Aug;60(8):2248-56. doi: 10.1002/art.24653.

17. Dervieux T, Zablocki R, Kremer J. Red blood cell methotrexate polyglutamates emerge as a function of dosage intensity and route of administration during pulse methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2010 Dec;49(12): 2337-45. doi: 10.1093/rheumatology/keq216. Epub 2010 Aug 16.

18. Насонов ЕЛ, редактор. Российские клинические рекомендации. Ревматология. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2019.

19. Stamp L, Roberts R, Kennedy M, et al. The use of low dose methotrexate in rheumatoid arthritis – are we entering a new era of therapeutic drug monitoring and pharmacogenomics? Biomed Pharmacother. 2006 Dec;60(10):678-87. Epub 2006 Oct 20.

20. Pan S, Stamp LK, Duffull SB, et al. Assessment of the relationship between methotrexate polyglutamates in red blood cells and clinical response in patients commencing methotrexate for rheumatoid arthritis. Clin Pharmacokinet. 2014 Dec;53(12): 1161-70. doi: 10.1007/s40262-014-0179-5.

21. Cronstein BN. Going with the flow: methotrexate, adenosine, and blood flow. Ann Rheum Dis. 2006 Apr;65(4):421-2. doi: 10.1136/ard.2005.049601.

22. Angelis-Stoforidis P, Vajda FJ, Christophidis N. Methotrexate polyglutamate levels in circulating erythrocytes and polymorphs correlate with clinical efficacy in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 1999 May-Jun;17(3):313-20.

23. Dervieux T, Greenstein N, Kremer J. Pharmacogenomic and metabolic biomarkers in the folate pathway and their association with methotrexate effects during dosage escalation in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006 Oct;54(10):3095-103. doi: 10.1002/art.22129.

24. Dervieux T, Furst D, Lein DO, et al. Pharmacogenetic and metabolite measurements are associated with clinical status in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate: results of a multicentred cross sectional observational study. Ann Rheum Dis. 2005 Aug;64(8):1180-5. doi: 10.1136/ard.2004.033399. Epub 2005 Jan 27.

25. Hobl EL, Jilma B, Erlacher L, et al. A short-chain methotrexate polyglutamate as outcome parameter in rheumatoid arthritis patients receiving methotrexate. Clin Exp Rheumatol. Mar-Apr 2012;30(2):156-63. Epub 2012 Apr 13.

26. Takahashi C, Kaneko Y, Okano Y, et al. Association of erythrocyte methotrexatepolyglutamate levels with the efficacy and hepatotoxicity of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: a 76-week prospective study. RMD Open. 2017 Jan 3;3(1): e000363. doi: 10.1136/rmdopen-2016-000363

27. Sandhu A, Dhir V, Bhatnagar A, et al. High Methotrexate Triglutamate Level Is an Independent Predictor of Adverse Effects in Asian Indian Rheumatoid Arthritis Patients A Preliminary Study. Ther Drug Monit. 2017 Apr;39(2):157-63. doi: 10.1097/FTD.0000000000000375.

28. Stamp LK, O'Donnell JL, Chapman PT, et al. Methotrexate polyglutamate concentrations are not associated with disease control in rheumatoid arthritis patients receiving long-term methotrexate therapy. Arthritis Rheum. 2010 Feb;62(2):359-68. doi: 10.1002/art.27201.

29. Murosaki T, Nagatani K, Sato T, et al. Prediction of the therapeutic response to methotrexate at 24 weeks by methotrexatepolyglutamates concentration in erythrocytes at 8 weeks in patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol. 2017 May;27(3):411-16. doi: 10.1080/14397595.2016.1208137

30. Dervieux T, Kremer JM, Weinblatt ME. Differing contribution of methotrexate polyglutamates to adalimumab blood levels as compared with etanercept. Ann Rheum Dis. 2019 Sep;78(9):1285-86. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214860. Epub 2019 Mar 18.

31. Dervieux T, Kremer J, Brady K, et al. Enhanced Methotrexate Polyglutamation in Japanese as Compared to Caucasian Rheumatoid Arthritis Patients Starting Methotrexate [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2019; 71(suppl 10):2401.