Ассоциация полиморфизмов генов ERAP1 и IL23R с анкилозирующим спондилитом

В настоящее время остается нерешенным вопрос о причинах развития внеаксиальных и внескелетных проявлений анкилозирующего спондилита (АС) и возможном влиянии генетических аспектов на его течение и клинические особенности.

Цель исследования – изучение ассоциации полиморфных маркеров rs10050860 и rs17482078 гена ERAP1 и rs11209026 гена IL23R с развитием АС и особенностями его клинических проявлений.

Пациенты и методы. Проведена аллель-специфическая полимеразная цепная реакция для оценки аллелей и соответствующих генотипов полиморфизмов генов ERAP1 и IL23R у 70 пациентов (49 мужчин и 21 женщина, средний возраст 38 [31; 49] лет) с АС и 20 здоровых доноров. У пациентов оценивали индексы активности, СОЭ, СРБ, внеаксиальные и внескелетные проявления АС на момент исследования и в анамнезе.

Результаты и обсуждение. Результаты генотипирования показали достоверную ассоциацию исследуемых маркеров с АС. Носительство генотипа C/T полиморфных маркеров rs10050860 и rs17482078 гена ERAP1 ассоциировано с периферическим артритом в анамнезе (р=0,029) и наличием неполной блокады правой ножки пучка Гиса (НБПНПГ; р=0,003 и р=0,006); носительство генотипа G/A маркера rs11209026 гена IL23R было достоверно связано с псориазом (р=0,017) и НБПНПГ (р=0,03) у пациентов с АС.

Заключение. Полиморфные маркеры генов ERAP1 и IL23R ассоциированы с риском развития АС в данной выборке пациентов. Имеется значимая связь между исследуемыми полиморфизмами и некоторыми клиническими проявлениями АС, что может рассматриваться как предиктор более тяжелого течения заболевания.

1. Эрдес ШФ, Ребров АП, Дубинина ТВ и др. Спондилоартриты: современная терминология и определения. Терапевтический архив. 2019;91(5):84–8.

2. Эрдес ШФ, Бочкова АГ, Дубинина ТВ и др. Проект рабочей классификации анкилозирующего спондилита. Научно-практическая ревматология. 2013;51(6):604-8. doi: 10.14412/1995-4484-2013-604-8

3. Черенцова ИА, Оттева ЭН, Островский АБ. Новый взгляд на болезнь Бехтерева. Здравоохранение Дальнего Востока. 2016;67(1):93-101.

4. Baraliakos X, Braun J. Hip involvement in ankylosing spondylitis: what is the verdict? Rheumatology (Oxford). 2010 Jan;49(1):3-4. doi: 10.1093/rheumatology/kep298. Epub 2009 Sep 15.

5. Подряднова МВ, Балабанова РМ, Урумова ММ, Эрдес ШФ. Коксит при анкилозирующем спондилите: сопоставление клинических проявлений с данными ультразвукового исследования. Научно-практическая ревматология, 2014;52(4):417-22. doi: 10.14412/1995-4484-2014-417-422

6. Годзенко АА, Бочкова АГ, Румянцева ОА и др. Частота и тяжесть внескелетных проявлений анкилозирующего спондилита. Научно-практичекая ревматология. 2017;55(2):169-76. doi: 10.14412/1995-4484-2017169-176

7. Wellcome Trust Case Control Consortium1; Australo-Anglo-American Spondylitis Consortium (TASC), Burton PR, Clayton DG, Cardon LR, et al. Association scan of 14,500 nonsynonymous SNPs in four diseases identifies autoimmunity variants. Nat Genet. 2007 Nov;39(11):1329-37. doi: 10.1038/ng.2007.17. Epub 2007 Oct 21.

8. Braun J, Sieper J. Ankylosing spondylitis. Lancet. 2007 Apr 21;369(9570):1379-90. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60635-7.

9. Rahman P, Inman RD, Gladman DD, et al. Association of interleukin-23 receptor variants with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum. 2008 Apr;58(4):1020-5. doi: 10.1002/art.23389.

10. Harvey D, Pointon JJ, Evans DM, et al. Investigating the genetic association between ERAP1 and ankylosing spondylitis. Hum Mol Genet. 2009 Nov 1;18(21):4204-12. doi: 10.1093/hmg/ddp371. Epub 2009 Aug 18.

11. Australo-Anglo-American Spondyloarthritis Consortium (TASC), Reveille JD, Sims AM, Danoy P, et al. Genome-wide association study of ankylosing spondylitis identifies non-MHC susceptibility loci. Nat Genet. 2010 Feb;42(2):123-7. doi: 10.1038/ng.513. Epub 2010 Jan 10.

12. Szczypiorska M, Sanchez A, Bartolome N, et al. ERAP1 polymorphisms and haplotypes are associated with ankylosing spondylitis susceptibility and functional severity in a Spanish population. Rheumatology (Oxford). 2011 Nov;50(11):1969-75. doi: 10.1093/rheumatology/ker229. Epub 2011 Aug 24.

13. Эрдес ШФ, Бочкова АГ, Дубинина ТВ и др. Ранняя диагностика анкилозирующего спондилита. Научно-практическая ревматология. 2013;51(4):365-67. doi: 10.14412/1995-4484-2013-124514.

14. Van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis: a proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum. 1984 Apr;27(4):361-8. doi: 10.1002/art.1780270401.

15. Годзенко АА, Корсакова ЮЛ, Бадокин ВВ. Методы оценки воспалительной активности и эффективности терапии при спондилоартритах. Современная ревматология. 2012;6(2):66-76. doi: 10.14412/1996-70122012-730

16. Calin A, Garrett S, Whitelock H, et al. A new approach to defining functional ability in ankylosing spondylitis: the development of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index. J Rheumatol. 1994 Dec;21(12):2281-5.

17. Heuft-Dorenbosch L, Spoorenberg A, van Tubergen A, et al. Assessment of enthesitis in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2003 Feb;62(2):127-32. doi: 10.1136/ard.62.2.127.

18. Wigginton JE, Cutler DJ, Abecasis GR. A note on exact tests of Hardy-Weinberg equilibrium. Am J Hum Genet. 2005 May; 76(5):887-93. doi: 10.1086/429864. Epub 2005 Mar 23.

19. Kochan G, Krojer T, Harvey D, et al. Crystal structures of the endoplasmic reticulum aminopeptidase-1 (ERAP1) reveal the molecular basis for N-terminal peptide trimming. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 May 10; 108(19):7745-50. doi: 10.1073/pnas.1101262108. Epub 2011 Apr 20.

20. Reeves E, Colebatch-Bourn A, Elliott T, et al. Functionally distinct ERAP1 allotype combinations distinguish individuals with Ankylosing Spondylitis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Dec 9;111(49):17594-9. doi: 10.1073/pnas.1408882111. Epub 2014 Nov 24.

21. Zambrano-Zaragoza JF, Agraz-Cibrian JM, Gonzalez-Reyes C, et al. Ankylosing spondylitis: from cells to genes. Int J Inflam. 2013;2013:501653. doi: 10.1155/2013/501653. Epub 2013 Jul 21.

22. Murphy CA, Langrish CL, Chen Y, et al. Divergent pro- and antiinflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation. J Exp Med. 2003 Dec 15; 198(12):1951-7. doi: 10.1084/jem.20030896. Epub 2003 Dec 8.

23. Raychaudhuri SP, Raychaudhuri SK. Mechanistic rationales for targeting interleukin-17A in spondyloarthritis. Arthritis Res Ther. 2017 Mar 8;19(1):51. doi: 10.1186/s13075-017-1249-5.

24. DeLay ML, Turner MJ, Klenk EI, et al. HLA-B27 misfolding and the unfolded protein response augment interleukin-23 production and are associated with Th17 activation in transgenic rats. Arthritis Rheum. 2009 Sep; 60(9):2633-43. doi: 10.1002/art.24763.

25. Colbert RA, Tran TM, Layh-Schmitt G. HLA-B27 misfolding and ankylosing spondylitis. Mol Immunol. 2014 Jan;57(1): 44-51. doi: 10.1016/j.molimm.2013.07.013. Epub 2013 Aug 30.