Низкопенетрантная мутация R92Q (p.Arg121Gln) гена TNFRSF1A : значение и варианты фенотипов. Успешный опыт применения ингибитора интерлейкина 1 канакинумаба у пациентки – носительницы мутации R92Q с тяжелым фенотипом TRAPS

Статья посвящена оценке мутации/полиморфизма R92Q (p.Arg121Gln) гена TNFRSF1A, ассоциированного с моногенным аутовоспалительным заболеванием – TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Periodic Syndrome). Приводятся данные о частоте этого гена в общей популяции, которая составляет 1,3% и значительно превышает частоту TRAPS. Описаны варианты фенотипов, ассоциированных с его мутацией – от бессимптомного носительства до развития тяжелого системного аутовоспалительного состояния с персистирующей фебрильной лихорадкой и значительным повышением уровня острофазовых маркеров воспаления, не отвечающих на стандартную антиревматическую терапию. Представлено клиническое наблюдение высокой эффективности моноклональных антител к интерлейкину 1β – канакинумаба у пациентки с тяжелым фенотипом TRAPS, у которой имелись мутация R92Q, а также гормональная зависимость. Терапия канакинумабом привела к полному купированию всех проявлений заболевания и отмене глюкокортикоидов. Авторы делают вывод, что решение о назначении терапии генно-инженерными биологическими препаратами должно приниматься на основании клинической тяжести заболевания, а не варианта обусловившей его мутации.

аутовоспалительные заболевания, Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Periodic Syndrome, низкопенетрантная мутация R92Q, канакинумаб

1. Galon I, Aksentijevich I, McDermott F, et al. TNFRSF1A mutations and autoinflammatory syndromes. Curr Opin Immunol. 2000 Aug;12(4):479-86. doi: 10.1016/s09527915(00)00124-2.

2. Hull KM, Sholham N, Chae JJ, et al. The expanding spectrum of systemic autoinflammatory syndromes and their rheumatic manifestation. Curr Opin Rheumatol. 2003 Jan;15(1):61-9. doi: 10.1097/00002281200301000-00011.

3. Кузьмина НН, Федоров ЕС, Салугина СО, Мовсисян ГР. Аутовоспалительные заболевания у детей – современный взгляд на проблему. Научно-практическая ревматология. 2009;47(1):63-75. doi: 10.14412/1995-44842009-144

4. Vaster SJ, Kuis W, Grom A. Systemic JIA. New Developments in Understanding of the Pathophysiology and Therapy. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009 Dec;23(6):805-11. doi: 10.1016/j.berh.2009.09.003.

5. Efthimiou P, Nandini Moorthy L, Mavragani CP, et al Adult Onset Still’s Disease and Autoinflammation. Int J Inflam. 2012;2012:1-4. doi: 10.1155/2012/964751. Epub 2012 Aug 29.

6. Punzi L, Scanu A, Ramonda R, Oliviero F. Gout as autoinflammatory disease: new mechanisms for more appropriated treatment targets. Autoimmun Rev. 2012 Nov;12(1): 66-71. doi: 10.1016/j.autrev.2012.07.024. Epub 2012 Aug 2.

7. Cantarini L, Lucherini OM, Muscari I, et al. Tumor necrosis factor receptor-associated syndrome (TRAPS): State of the art and future perspectives. Autoimmun Rev. 2012 Nov;12(1):38–43. doi: 10.1016/j.autrev.2012.07.020. Epub 2012 Aug 2.

8. Гатторно М. Аутовоспалительные заболевания у детей. Вопросы современной педиатрии. 2014;(13):55-64.

9. Lachmann HJ, Papa R, Gerhold K, et al; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation(PRINTO); the EUROTRAPS and the Eurofever Project. The phenotype of TNF receptor-associated autoinflammatory syndrome (TRAPS) at presentation: a series of 158 cases from the Eurofever/EUROTRAPS international registry. Ann Rheum Dis. 2014 Dec;73(12):2160-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204184. Epub 2013 Aug 21.

10. Aganna E, Hammond L, Hawkins PN, et al. Heterogeneity among patients with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome phenotypes. Arthritis Rheum. 2003 Sep;48(9):2632-44. doi: 10.1002/art.11215.

11. Бочков НП, Пузырев ВП, Смирнихина СА. Клиническая генетика. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2018.

12. Shinar Y, Obici L, Aksentijevich I, et al. Guidelines for the genetic diagnosis of hereditary recurrent fever. Ann Rheum Dis. 2012 Oct;71(10):1599-605. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201271. Epub 2012 Jun 1.

13. Aksentijevich I, Galon J, Soares M, et al. The Tumor-Necrosis-Factor Receptor Associated Periodic Syndrome: New Mutations in TNFRSF1A, Ancestral Origins, Genotype-Phenotype Studies, and Evidence for Further Genetic Heterogeneity of Periodic Fevers. Am J Hum Genet. 2001 Aug;69(2):301-14. doi: 10.1086/321976. Epub 2001 Jul 6.

14. https://infevers.umai-montpellier.fr/web/detail_mutation.php

15. Alenzi FQ. The significance and occurrence of TNF receptor polymorphisms in the Saudi population. Saudi J Biol Sci. 2016 Nov; 23(6):767-72. doi: 10.1016/j.sjbs.2016.04.015. Epub 2016 May 4.

16. Pelagatti MA, Meini A, Caorsi R, et al. Long-Term Clinical Profile of Children With the Low-Penetrance R92Q Mutation of the TNFRSF1A Gene. Arthritis Rheum. 2011 Apr;63(4):1141-50. doi: 10.1002/art.30237.

17. Toplak N, Dolezalova P, Constantin T, et al; Eastern/Central European autoinflammatory collaborating group for the Paediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO) and Eurofever Project. Periodic fever syndromes in Eastern and Central European countries: results of a pediatric multinational survey. Pediatr Rheumatol Online J. 2010 Dec 2;8:29. doi: 10.1186/1546-0096-8-29.

18. Lainka E, Neudorf U, Lohse P, et al. Incidence of TNFRSF1A mutations in German children: epidemiological, clinical and genetic characteristics. Rheumatology (Oxford). 2009 Aug;48(8):987-91. doi: 10.1093/rheumatology/kep140. Epub 2009 Jun 18.

19. Алексеева ЕИ, Савостьянов КВ, Слепцова ТВ и др. Клинические и молекулярно-генетические особенности аутовоспалительных синдромов у детей. Вопросы современной педиатрии. 2015;14(3): 363-73.

20. Салугина СО, Каменец ЕА, Федоров ЕС и др. Результаты молекулярно-генетического скрининга мутаций генов NLRP3, TNFRSF1A, MVK у пациентов с аутовоспалительными заболеваниями и системным ювенильным артритом. Современная ревматология. 2017;11(3):33-43. doi: 10.14412/1996-70122017-3-33-43

21. D’Osualdo A, Ferlito F, Prigione I, et al. Neutrophils From Patients With TNFRSF1A Mutations Display Resistance to Tumor Necrosis Factor–Induced Apoptosis Pathogenetic and Clinical Implications. Arthritis Rheum. 2006 Mar;54(3):998-1008. doi: 10.1002/art.21657.

22. Ravet N, Rouaghe S, Dode C, et al. Clinical significance of P46L and R92Q substitutions in the tumor necrosis factor superfamily 1A gene. Ann Rheum Dis. 2006 Sep; 65(9):1158-62. doi: 10.1136/ard.2005.048611. Epub 2006 Mar 28.

23. Ruiz-Ortiz E, Iglesias E, Soriano A, et al. Disease Phenotype and Outcome Depending on the Age at Disease Onset in Patients Carrying the R92Q Low-Penetrance Variant in TNFRSF1A Gene. Front Immunol. 2017 Mar 27;8:299. doi: 10.3389/fimmu.2017.00299. eCollection 2017.

24. Hull KM, Drewe E, Aksentijevich I, et al. The TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS): emerging concepts of an autoinflammatory disorder. Medicine (Baltimore). 2002 Sep;81(5):349-68. doi: 10.1097/00005792-200209000-00002.

25. Gattorno M, Sormani MP, D’Osualdo A, et al. A diagnostic score for molecular analysis of hereditary autoinflammatory syndromes with periodic fever in children. Arthritis Rheum. 2008 Jun;58(6):1823-32. doi: 10.1002/art.23474.

26. Federici S, Sormani MP, Ozen S, et al. Evidence-based provisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodic fevers. Ann Rheum Dis. 2015 May;74(5): 799-805. doi: 10.1136/annrheumdis-2014206580. Epub 2015 Jan 30.

27. Фёдоров ЕС, Салугина СО, Кузьмина НН. Развитие учения об аутовоспалительных заболеваниях в XXI веке. Научно-практическая ревматология. 2018; 56(Прил. 4):5-18. doi: 10.14412/1995-44842018-5-18

28. Grandemange S, Cabasson S, Sarrabay G, et al. Clinical dose effect and functional consequences of R92Q in two families presenting with a TRAPS/PFAPA-like phenotype. Mol Genet Genomic Med. 2017 Jan 14;5(2):110-116. doi: 10.1002/mgg3.229. eCollection 2017 Mar.

29. Caorsi R, Federici S, Gattorno M. Biologic drugs in autoinflammatory syndromes. Autoimmun Rev. 2012 Nov;12(1): 81–6. doi: 10.1016/j.autrev.2012.07.027. Epub 2012 Aug 2.

30. De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, et al Canakinumab for the Treatment of Autoinflammatory Recurrent Fever Syndromes. N Engl J Med. 2018 May 17; 378(20):1908-19. doi: 10.1056/NEJMoa1706314.