Инвазивный аспергиллез у взрослых пациентов с ревматическими заболеваниями

Цель исследования – изучение факторов риска развития, этиологии, особенностей клинических проявлений и эффективности лечения инвазивного аспергиллеза (ИА) у пациентов с ревматическими заболеваниями (РЗ).

Пациенты и методы. Проведено первое исследование «доказанного» и «вероятного» (EORTС/MSGERC, 2019) ИА у 18 пациентов с РЗ, которые составили 3% всех взрослых больных ИА (n=699), включенных в регистр, созданный на базе кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» (1998–2020 гг.) – 1-я группа. В этой группе было 56% женщин, медиана возраста – 59 [21; 75] лет. Во 2-ю группу (группа сравнения) вошли 610 взрослых пациентов с гематологическими заболеваниями, страдающих ИА (медиана возраста – 45 [18; 79] лет, женщины – 42%). Для изучения факторов риска ИА у пациентов с РЗ было проведено проспективное исследование случай-контроль, в которое включили 36 взрослых пациентов с РЗ без ИА (медиана возраста – 58 [18; 79] лет, женщины – 61%) – контрольная группа.

Результаты и обсуждение. Установлено, что у пациентов с РЗ ИА чаще развивается на фоне васкулитов, ассоциированных c антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит), и системной красной волчанки (соответственно в 50 и 16% случаев). Впервые было показано, что вероятность возникновения ИА у пациентов с РЗ повышается при длительной (медиана – 14 дней) лимфоцитопении на фоне лечения РЗ (отношение шансов 13,0; 95% доверительный интервал 3,3–50,3). Основными возбудителями ИА были A. fumigatus (50% случаев) и A. niger (29%). В 1-й группе ИА протекал более тяжело, чем во 2-й: в отделениях реанимации и интенсивной терапии находились 44 и 18% больных соответственно (p=0,01). В 1-й группе чаще, чем во 2-й, отмечались дыхательная недостаточность (61 и 37% соответственно; p=0,03), кровохарканье (28 и 7%; p=0,0001), боль в грудной клетке (17 и 7%; p=0,04), поражение сердца (11 и 1%; p=0,0001), реже – лихорадка (67 и 85%; p=0,01). Основной локализацией ИА были легкие (у 83% больных), характерный признак, определяемый при компьютерной томографии (КТ), – наличие полостей деструкции (44% случаев). Антифунгальную терапию получали 89% больных 1-й группы, общая выживаемость в течение 12 нед составила 69%.

Заключение. У пациентов с РЗ сложно провести дифференциальную диагностику между прогрессированием основного заболевания, неблагоприятными реакциями лекарственной терапии, инфекционным осложнением или комбинацией этих нарушений из-за сходства их клинических проявлений. При развитии длительной лимфоцитопении на фоне комплексной терапии у пациентов с РЗ, имеющих инфекционный синдром и дыхательную недостаточность, следует заподозрить ИА и провести обследование: КТ легких, бронхоскопию и микологическое исследование материала, полученного при бронхоальвеолярном лаваже. 

1. Taccone FS, van den Abeele AM, Bulpaet P, et al. Epidemiology of invasive aspergillosis in critically ill patients: clinical presentation, underlying conditions, and outcomes. Crit Care. 2015 Jan 12;19(1):7. doi: 10.1186/s13054-014-0722-7.

2. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised Definitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008 Jun 15;46(12):1813-21. doi: 10.1086/588660.

3. Donnelly JP, Chen SC, Kauffman CA, et al. Revision and Update of the Consensus Definitions of Invasive Fungal Disease From the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Clin Infect Dis. 2020 Sep 12;71(6):1367-76. doi: 10.1093/cid/ciz1008.

4. Ullmann AJ, Aguado JM, Arikan-Akdagli S, et al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin Microbiol Infect. 2018 May;24 Suppl 1: e1-e38. doi: 10.1016/j.cmi.2018.01.002. Epub 2018 Mar 12.

5. Montagna MT, Lovero G, Coretti C, et al. SIMIFF study: Italian fungal registry of mold infections in hematological and non-hematological patients. Infection. 2014 Feb;42(1): 141-51. doi: 10.1007/s15010-013-0539-3. Epub 2013 Oct 23.

6. Dabas Y, Mohan A, Xess I. Serum galactomannan antigen as a prognostic and diagnostic marker for invasive aspergillosis in heterogeneous medicine ICU patient population. PLoS One. 2018 Apr 23;13(4):e0196196. doi: 10.1371/journal.pone.0196196. eCollection 2018.

7. Di Franco M, Licchino B, Spaziante M, et al. Lung Infections in Systemic Rheumatic Disease: Focus on Opportunistic Infections. Int J Mol Sci. 2017 Jan 29;18(2):293. doi: 10.3390/ijms18020293.

8. Skattum L, van Deuren M, van der Poll T, et al. Complement deficiency states and associated infections. Mol Immunol. 2011 Aug; 48(14):1643-55. doi: 10.1016/j.molimm.2011.05.001. Epub 2011 May 31.

9. Ali T, Kaitha S, Mahmood S, et al. Clinical use of anti-TNF therapy and increased risk of infections. Drug Healthc Patient Saf. 2013; 5:79-99. doi: 10.2147/DHPS.S28801. Epub 2013 Mar 28.

10. Singh JA, Hossain A, Kotb A, Wells G. Risk of serious infections with immunosuppressive drugs and glucocorticoids for lupus nephritis: a systematic review and network meta-analysis. BMC Med. 2016 Sep 13;14(1): 137. doi: 10.1186/s12916-016-0673-8.

11. Lao M, Wang X, Ding M, et al. Invasive fungal disease in patients with systemic lupus erythematosus from Southern China: a retrospective study. Lupus. 2019 Jan;28(1):77-85. doi: 10.1177/0961203318817118. Epub 2018 Dec 8.

12. Davis MR, Thompson GR, Patterson TF. Fungal Infections Potentiated by Biologics. Infect Dis Clin North Am. 2020 Jun;34(2): 389-411. doi: 10.1016/j.idc.2020.02.010. Epub 2020 Apr 23.

13. Vallabhaneni S, Chiller TM. Fungal Infections and New Biologic Therapies. Curr Rheumatol Rep. 2016 May;18(5):29. doi: 10.1007/s11926-016-0572-1.

14. Gea-Banacloche JC. RituximabAssociated Infections. Semin Hematol. 2010 Apr;47(2):187-98. doi: 10.1053/j.seminhematol.2010.01.002.

15. Zhou W, Li H, Zhang Y, et al. Diagnostic Value of Galactomannan Antigen Test in Serum and Bronchoalveolar Lavage Fluid Samples from Patients with Nonneutropenic Invasive Pulmonary Aspergillosis. J Clin Microbiol. 2017 Jul;55(7):2153-61. doi: 10.1128/JCM.00345-17. Epub 2017 Apr 26.