Характеристика клинических, лабораторных и иммунологических проявлений у пациентов с болезнью Шёгрена, ассоциированной с антицентромерными антителами

Цель исследования – изучение клинических и лабораторных особенностей у пациентов с болезнью Шёгрена (БШ), позитивных по антицентромерным антителам (АЦА), а также чувствительности разных методов определения АЦА, разработка алгоритма дифференциальной диагностики у АЦА-позитивных пациентов.

Пациенты и методы. В ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» под наблюдением находилось 136 высокопозитивных по АЦА пациентов. Для диагностики БШ использовались отечественные критерии 2001 г., системной склеродермии (ССД) – критерии ACR/EULAR 2013 г., первичного билиарного холангита (ПБХ)/эпителиита билиарных протоков в рамках БШ – рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени. Диагностика лимфом осуществлялась на основании исследований биоптатов пораженных органов согласно классификации ВОЗ. БШ диагностирована у 119 пациентов, ССД – у 49 (у 37 в сочетании с БШ и у 12 – изолированная ССД), ПБХ/эпителиит билиарных протоков – у 23 (во всех случаях в сочетании с БШ и/или ССД), 5 пациентов были исключены из исследования. В дальнейший анализ вошел 131 АЦА-позитивный пациент. Больные были разделены на три группы: БШ (n=82, или 62,6%); БШ + ССД (n=37, или 28,24%); ССД (n=12, или 9,16%).

Результаты и обсуждение. Аутоантитела к центромерному пептиду (CENP) A и CENP-B в одинаковых титрах выявлены у всех АЦА-позитивных пациентов независимо от диагноза. При сравнительном анализе трех групп пациентов статистически значимых различий в частоте лабораторных отклонений не выявлено. Характерные для классической БШ признаки – ревматоидный фактор (РФ), антитела к Ro и La, лейкопения, повышение СОЭ, гипергаммаглобулинемия, увеличение уровня IgG/IgA – обнаружены у незначительной части пациентов. Частота и выраженность железистых проявлений при БШ и БШ + ССД не различались. ПБХ/эпителиит билиарных протоков имелся у 17,5% АЦА-позитивных пациентов (в большинстве случаев позитивных по антимитохондриальным антителам), статистически значимых различий в его частоте между группами не обнаружено. Другие внежелезистые проявления при БШ и БШ + ССД выявлены у меньшего числа пациентов. Все проявления склеродермического спектра при ССД и БШ + ССД встречались чаще, чем при БШ. Легочная артериальная гипертензия не диагностирована ни у одного пациента из группы БШ. MALT-лимфомы обнаружены у 19 АЦА-позитивных пациентов. Они встречались только у пациентов с БШ, в группе ССД лимфом не было. MALT-лимфомы развивались в первые 10 лет после начала БШ. Трансформация MALT-лимфомы в диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому наблюдалась у 2 пациентов. Основными признаками лимфом у пациентов с БШ были: стойкое увеличение околоушных слюнных желез, снижение уровня С4-компонента комплемента, а также CD19+ клеток в периферической крови, криоглобулинемический васкулит, моноклональная секреция в сыворотке крови, лимфоидная инфильтрация малых слюнных желез >4 фокуса, а также тяжелое поражение слюнных и слезных желез.

Заключение. БШ, ассоциированная с АЦА, является самостоятельным субтипом заболевания, отличающимся повышенным риском возникновения ССД, ПБХ и MALT-лимфом, низкой частотой характерных для классической БШ системных проявлений и лабораторных признаков. При БШ, независимо от выявляемого типа антител и наличия или отсутствия внежелезистых проявлений, прогрессирует поражение слюнных и слезных желез, что нередко приводит к развитию лимфом, поэтому терапия, способная предотвратить возникновение данного осложнения, должна быть инициирована сразу после установления диагноза БШ. Выявленные в настоящем исследовании признаки лимфопролиферации должны учитываться у всех АЦА-позитивных пациентов с БШ для ранней диагностики лимфоидных опухолей до назначения терапии. Приведен алгоритм дифференциальной диагностики при серопозитивности по АЦА. Определение аутоантител к CENP-A и CENP-B не позволяет осуществлять дифференциальную диагностику у АЦА-позитивных пациентов.

1. Reksten TR, Jonsson MV. Sjogren's syndrome an update on epidemiology and current insights on pathophysiology. Oral Maxillofac Surg Clin North Am. 2014 Feb; 26(1):1-12. doi: 10.1016/j.coms.2013.09.002.

2. Thomas E, Hay EM, Hajeer A, Silman AJ. Sjogren's syndrome: a community based study of prevalence and impact. Br J Rheumatol. 1998 Oct;37(10):1069-76. doi: 10.1093/rheumatology/37.10.1069.

3. Vivino FB, Bunya VY, Massaro-Giordano G, et al. Sjogren’s syndrome: An update on disease pathogenesis, clinical manifestations and treatment. Clin Immunol. 2019 Jun;203: 81-121. doi: 10.1016/j.clim.2019.04.009. Epub 2019 Apr 29.

4. Amador-Patarroyo MJ, Arbelaez JG, Ruben D, et al. Sjö gren’s syndrome at the crossroad of polyautoimmunity. J Autoimmun. 2012 Sep;39(3):199-205. doi: 10.1016/j.jaut. 2012.05.008. Epub 2012 Jun 30.

5. Васильев ВИ. Болезнь Шёгрена: клинико-лабораторные, иммуноморфологические проявления и прогноз. Автореф. дисс. докт. мед. наук. Москва; 2007. 45 с.

6. Brito-Zeron P, Ramos-Casals M, EULAR-SS task force group. Advances in the understanding and treatment of systemic complecations in Sjogren’s syndrome. Curr Opin Rheumatol. 2014 Sep;26(5):520-7. doi: 10.1097/BOR.0000000000000096.

7. Gottenberg JE, Ravaud P, Puechal X, et al. Effects of hydroxychloroquine on symptomatic improvement in primary Sjö gren syndrome: the JOQUER randomized clinical trial. JAMA. 2014 Jul 16;312(3):249-58. doi: 10.1001/jama.2014.7682.

8. Fayyaz A, Kurien BT, Hal Scofield R. Autoantibodies in Sjö gren’s Syndrome. Rheum Dis Clin North Am. 2016 Aug;42(3): 419-34. doi: 10.1016/j.rdc.2016.03.002. Epub 2016 Jun 21.

9. Nakamura H, Kawakami A, Hayashi T, et al. Anticentromere antibody-seropositive Sjö gren's syndrome differs from conventional subgroup in clinical and pathological study. BMC Musculoskelet Disord. 2010 Jul 1;11:140. doi: 10.1186/1471-2474-11-140.

10. Baer AN, Medrano L, McAdams-DeMarco M, Gniadek TJ. Anticentromere antibodies are associated with more severe exocrine glandular dysfunction in Sjö gren’s syndrome: Analysis of the Sjö gren’s International Collaborative Clinical Alliance cohort. Arthritis Care Res (Hoboken). 2016 Oct;68(10):1554-9. doi: 10.1002/acr.22859. Epub 2016 Sep 16.

11. Tinazzi E, Patuzzo G, Lunardi C. Autoantigens and Autoantibodies in the Pathogenesis of Sjö gren’s Syndrome. In: Sjö gren’s Syndrome. Elsevier; 2016. P. 141-156.

12. Vlachoyiannopoulos PG, Drosos AA, Wiik A, Moutsopoulos HM. Patients with anticenromere antibodies, clinical features, diagnoses and evolution. Br J Rheumatol. 1993 Apr;32(4):297-301. doi: 10.1093/rheumatology/32.4.297.

13. Villalta D, Imbastaro T, Di Giovanni S, et al. Diagnostic accuracy and predictive value of extended autoantibody profile in systemic sclerosis. Autoimmun Rev. 2012 Dec; 12(2):114-20. doi: 10.1016/j.autrev.2012.07.005

14. Ferri C, Valentini G, Cozzi F, et al. Systemic sclerosis: demographic, clinical and serologic features and survival in 1012 Italian patients. Medicine (Baltimore). 2002 Mar; 81(2):139-53. doi: 10.1097/00005792-200203000-00004.

15. Ананьева ЛП, Александрова ЕН. Аутоантитела при системной склеродермии: спектр, клинические ассоциации и прогностическое значение. Научно-практическая ревматология. 2016;54(1):86-99.

16. Tanaka N, Muro Y, Suzuki Y, et al. Anticentromere antibody-positive primary Sjö gren's syndrome: Epitope analysis of a subset of anticentromere antibody-positive patients. Mod Rheumatol. 2017 Jan;27(1): 115-21. doi: 10.1080/14397595.2016.1176327. Epub 2016 May 10.

17. Katano K, Kawano M, Koni I, et al. Clinical and laboratory features of anticentromere antibody positive primary Sjö gren's syndrome. J Rheumatol. 2001 Oct;28(10): 2238-44.

18. Hudson M, Mahler M, Pope J, et al; Canadian Scleroderma Research Group. Clinical Correlates of CENP-A and CENP-B Antibodies in a Large Cohort of Patients with Systemic Sclerosis. J Rheumatol. 2012 Apr; 39(4):787-94. doi: 10.3899/rheum.111133.

19. Gelber AC, Pillemer SR, Baum BJ, et al. Distinct recognition of antibodies to centromere proteins in primary Sjogren’s syndrome compared with limited scleroderma. Ann Rheum Dis. 2006 Aug;65(8):1028-32. doi: 10.1136/ard.2005.046003. Epub 2006 Jan 13.

20. Насонов ЕЛ, редактор. Российские клинические рекомендации. Ревматология. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 464 с.

21. Shiboski SC, Shiboski CH, Criswell LA, et al; Sjö gren’s International Collaborative Clinical Alliance (SICCA) Research Groups. American College of Rheumatology Classification Criteria for Sjö gren’s Syndrome: A Data-Driven, Expert Consensus Approach in the SICCA Cohort. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Apr;64(4):475-87. doi: 10.1002/acr.21591.

22. Shiboski CH, Shiboski SC, le Seror R, et al; International Sjogren’s Syndrome Criteria Working Group. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for Primary Sjogren’s Syndrome: A Consensus and Data-Driven Methodology Involving Three International Patient Cohorts. Arthritis Rheumatol. 2017 Jan;69(1): 35-45. doi: 10.1002/art.39859. Epub 2016 Oct 26.

23. Van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2013 Nov;65(11):2737-47. doi: 10.1002/art.38098. Epub 2013 Oct 3.

24. Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J, et al. Primary Biliary Cholangitis: 2018 Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2019 Jan; 69(1):394-419. doi: 10.1002/hep.30145. Epub 2018 Nov 6.

25. Ивашкин ВТ, Широкова ЕН, Маевская МВ и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза. Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии колопрактологии. 2015;2:41-57.

26. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, editors. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. IARC: Lyon; 2017. 523 p.

27. Tektonidou M, Kaskani E, Skopouli FN, Moutsopoulos HM. Microvascular abnormalities in Sjö gren's syndrome: nailfold capillaroscopy. Rheumatology (Oxford). 1999 Sep; 38(9):826-30. doi: 10.1093/rheumatology/38.9.826.

28. Baldini C, Mosca M, Della Rossa A, et al. Overlap of ACA-positive systemic sclerosis and Sjö gren's syndrome: a distinct clinical entity with mild organ involvement but at high risk of lymphoma. Clin Exp Rheumatol. Mar-Apr 2013;31(2):272-80. Epub 2013 Jan 18.

29. Gulati D, Kushner I, File E, Magrey M. Primary Sjogren’s syndrome with anticentromere antibodies – a clinically distinct subset. Clin Rheumatol. 2010 Jul;29(7):789-91. doi: 10.1007/s10067-009-1359-9. Epub 2010 Jan 19.

30. Retamozo S, Brito-Zeron P, RamosCasals M. Prognostic markers of lymphoma development in pSjS. Lupus. 2019 Jul;28(8): 923-36. doi: 10.1177/0961203319857132. Epub 2019 Jun 19.

31. Sutcliffe N, Inanc M, Speight P, Isenberg D. Predictors of lymphoma development in primary Sjogrens syndrome. Semin Arthritis Rheum. 1998 Oct;28(2):80-7. doi: 10.1016/s0049-0172(98)80040-1.

32. Ioannidis JP, Vassiliou VA, Moutsopoulos HM. Long-term risk of mortality and lymphoproliferative disease and predictive classification of primary Sjogren’s syndrome. Arthritis Rheum. 2002 Mar;46(3): 741-7. doi: 10.1002/art.10221.

33. Theander E, Henriksson G, Ljungberg O, et al. Lymphoma and other malignancies in primary Sjogren’s syndrome: A cohort study on cancer incidence and lymphoma predictors. Ann Rheum Dis. 2006 Jun;65(6):796-803. doi: 10.1136/ard.2005.041186. Epub 2005 Nov 10.

34. Tzioufas AG, Boumba DS, Skopouli FN, Moutsopoulos HM. Mixed monoclonal cryoglobulinemia and monoclonal rheumatoid factor cross-reactive idiotypes as predictive factors for the development of lymphoma in primary Sjogren’s syndrome. Arthritis Rheum. 1996 May;39(5):767-72. doi: 10.1002/art. 1780390508.

35. Baimpa E, Dahabreh IJ, Voulgarelis M, Moutsopoulos HM. Hematologic manifestations and predictors of lymphoma development in primary Sjogren syndrome: Clinical and pathophysiologic aspects. Medicine (Baltimore). 2009 Sep;88(5):284-93. doi: 10.1097/MD.0b013e3181b76ab5.

36. Solans-Laque R, Lopez-Hernandez A, Bosch-Gil JA, et al. Risk, predictors, and clinical characteristics of lymphoma development in primary Sjogren’s syndrome. Semin Arthritis Rheum. 2011 Dec;41(3):415-23. doi: 10.1016/j.semarthrit.2011.04.006. Epub 2011 Jun 12..

37. Baldini C, Pepe P, Luciano N, et al. A clinical prediction rule for lymphoma development in primary Sjö gren's syndrome. J Rheumatol. 2012 Apr;39(4):804-8. doi: 10.3899/jrheum.110754. Epub 2012 Feb 15.

38. Johnsen SJ, Brun JG, G∅ransson LG, et al. Risk of non-Hodgkin’s lymphoma in primary Sjö gren’s syndrome: A populationbased study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013 May;65(5):816-21. doi: 10.1002/acr.21887.

39. Quartuccio L, Isola M, Baldini C, et al. Biomarkers of lymphoma in Sjogren’s syndrome and evaluation of the lymphoma risk in prelymphomatous conditions: Results of a multicenter study. J Autoimmun. 2014 Jun;51: 75-80. doi: 10.1016/j.jaut.2013.10.002. Epub 2013 Nov 11.

40. Risselada AP, Kruize AA, Bijlsma JW. Clinical features distinguishing lymphoma development in primary Sjogren’s syndrome: A retrospective cohort study. Semin Arthritis Rheum. 2013 Oct;43(2):171-7. doi: 10.1016/j.semarthrit.2013.03.001. Epub 2013 May 7.

41. Fragkioudaki S, Mavragani CP, Moutsopoulos HM. Predicting the risk for lymphoma development in Sjogren syndrome: An easy tool for clinical use. Medicine (Baltimore). 2016 Jun;95(25):e3766. doi: 10.1097/MD.0000000000003766.

42. Mariette X, Criswell LA. Primary Sjö gren’s Syndrome. N Engl J Med. 2018 Mar 8;378(10):931-939. doi: 10.1056/NEJMcp1702514.

43. Chen X, Wu H, Wei W. Advances in the diagnosis and treatment of Sjogren’s syndrome. Clin Rheumatol. 2018 Jul;37(7): 1743-1749. doi: 10.1007/s10067-018-4153-8. Epub 2018 May 26.

44. Stefanski AL, Tomiak C, Pleyer U, et al. The Diagnosis and Treatment of Sjö gren’s Syndrome. Dtsch Arztebl Int. 2017 May 26; 114(20):354-361. doi: 10.3238/arztebl. 2017.0354.