Терапевтический лекарственный мониторинг метотрексата и его метаболитов в эритроцитах и мононуклеарах больных ревматоидным артритом

Цель исследования – оценка динамики концентрации метотрексата (МТ) и его основных метаболитов в эритроцитах (ЭР) и мононуклеарах (МО) у больных ревматоидным артритом (РА) с учетом индивидуальных особенностей (возраст, терапия статинами и курение).

Пациенты и методы. В исследование включено 33 больных РА, получающих МТ (средний возраст 53,2±11,7 года), у которых проводили терапевтический лекарственный мониторинг с определением концентрации свободного МТ, а также МТ полиглутаматов (МТПГ) с 2, 3 и 4 глутаматными остатками (МТПГ 2–4) в ЭР и МО с помощью тандемной хроматомасс-спектрометрии после 4, 12 и 24 нед терапии.

Результаты и обсуждение. Через 12 нед концентрация МТПГ4 в МО была выше у больных, получавших статины, а концентрация МТ и МТПГ2 в ЭР оказалась значимо ниже у курильщиков. На 24-й неделе в ЭР у больных старшего возраста отмечены более высокий уровень МТ и более низкая концентрация МТПГ4.

Заключение. После 24 нед терапии в ЭР у больных старшего возраста концентрация МТПГ4 была ниже, а уровень МТ – выше, чем у остальных пациентов, что подтверждает данные о более медленном метаболизме МТ в пожилом возрасте. Прием статинов, вероятно, оказывает положительное влияние на накопление МТПГ. У курильщиков выявлена статистически значимо более низкая концентрация МТПГ в ЭР на 12-й неделе терапии.

1. Stamp LK, Barclay M. Therapeutic drug monitoring in rheumatic diseases: utile or futile? Rheumatology (Oxford). 2014 Jun;53(6):988-97. doi: 10.1093/rheumatology/ket355.

2. Burton ME, editor. Applied pharmacokinetics & pharmacodynamics: principles of therapeutic drug monitoring. Lippincott Williams & Wilkins; 2006.

3. Баймеева НВ, Платова АИ, Каледа ВГ, Мирошниченко ИИ. Терапевтический лекарственный мониторинг рисперидона и его метаболита 9-оксирисперидона при терапии шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(3):24-8.

4. Takahashi C, Kaneko Y, Okano Y, et al. Association of erythrocyte methotrexatepolyglutamate levels with the efficacy and hepatotoxicity of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: a 76-week prospective study. RMD Open. 2017 Jan 3;3(1): e000363. doi: 10.1136/rmdopen-2016-000363. eCollection 2017.

5. Murosaki T, Nagatani K, Sato T, et al. Prediction of the therapeutic response to methotrexate at 24 weeks by methotrexatepolyglutamates concentration in erythrocytes at 8 weeks in patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol. 2017 May;27(3):411-6. doi: 10.1080/14397595.2016.1208137. Epub 2016 Jul 20.

6. Dervieux T, Kremer JM, Weinblatt ME. Differing contribution of methotrexate polyglutamates to adalimumab blood levels as compared with etanercept. Ann Rheum Dis. 2019 Sep;78(9):1285-86. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214860. Epub 2019 Mar 18.

7. Dervieux T, Kremer J, Brady K, et al. Enhanced Methotrexate Polyglutamation in Japanese as Compared to Caucasian Rheumatoid Arthritis Patients Starting Methotrexate [abstract]. https://acrabstracts.org/abstract/enhanced-methotrexatepolyglutamation-in-japanese-as-comparedto-caucasian-rheumatoid-arthritis-patientsstarting-methotrexate

8. Pan S, Stamp L, Duffull S, et al. Assessment of the relationship between methotrexate polyglutamates in red blood cells and clinical response in patients commencing methotrexate for rheumatoid arthritis. Clin Pharmacokinet. 2014 Dec;53(12): 1161-70. doi: 10.1007/s40262-014-0179-5.

9. Korell J, Duffull SB, Dalrymple JM, et al. Comparison of intracellular methotrexate kinetics in red blood cells with the kinetics in other cell types. Br J Clin Pharmacol. 2014 Mar;77(3):493-7. doi: 10.1111/bcp.12209.

10. Pan S, Korell J, Stamp LK, Duffull SB. Simplification of a pharmacokinetic model for red blood cell methotrexate disposition. Eur J Clin Pharmacol. 2015 Dec;71(12): 1509-16. doi: 10.1007/s00228-015-1951-7. Epub 2015 Sep 26.

11. Sandhu A, Dhir V, Bhatnagar A, et al. High Methotrexate Triglutamate Level Is an Independent Predictor of Adverse Effects in Asian Indian Rheumatoid Arthritis Patients – A Preliminary Study. Ther Drug Monit. 2017 Apr;39(2):157-63. doi: 10.1097/FTD.0000000000000375.

12. Brady K, Qu Y, Stimson D, et al. Transition of Methotrexate Polyglutamate Drug Monitoring Assay from Venipuncture to Capillary Blood-Based Collection Method in Rheumatic Diseases. J Appl Lab Med. 2019 Jul;4(1):40-9. doi: 10.1373/jalm.2018.027730. Epub 2019 Jan 11.

13. Todoerti M, Maglione W, Bernero E, et al. Systematic review of 2008–2012 literature and update of recommendations for the use of methotrexate in rheumatic diseases, with a focus on rheumatoid arthritis. Reumatismo. 2013 Dec 18;65(5):207-18. doi: 10.4081/reumatismo.2013.207.

14. Molina JT, Garcia FJB, Alen JC, et al. Recommendations for the use of methotrexate in rheumatoid arthritis: up and down scaling of the dose and administration routes. Reumatol Clin. Jan-Feb 2015;11(1):3-8. doi: 10.1016/j.reuma.2014.02.012. Epub 2014 Apr 18.

15. Tornero Molina J, Calvo Alen J, Ballina J, et al. Recommendations for the use of parenteral methotrexate in rheumatic diseases. Reumatol Clin. May-Jun 2018;14(3): 142-9. doi: 10.1016/j.reuma.2016.12.001. Epub 2017 Jan 9.

16. Katchamart W, Bourre-Tessier J, Donka T, et al. Canadian recommendations for use of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2010 Jul;37(7):1422-30. doi: 10.3899/jrheum.090978. Epub 2010 Jun 1.

17. McBride A, Antonia SJ, Haura EB, Goetz D. Suspected methotrexate toxicity from omeprazole: a case review of carboxypeptidase G2 use in a methotrexateexperienced patient with methotrexate toxicity and a review of the literature. J Pharm Pract. 2012 Aug;25(4):477-85. doi: 10.1177/0897190012442717. Epub 2012 May 1