Генно-инженерные биологические препараты при основных моногенных аутовоспалительных заболеваниях. Опыт применения в ревматологической практике

Цель исследования – оценить частоту назначения, эффективность и переносимость терапии генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) у пациентов с основными моногенными аутовоспалительными заболеваниями (мАВЗ) по данным федерального ревматологического центра.
Пациенты и методы. С 2008 по 2020 г. в исследование включено 158 пациентов с мАВЗ, 53 из которых назначены ГИБП: 12 больным с семейной средиземноморской лихорадкой (Familial Mediterranean Fever, FMF); 26 – с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами (Сryopyrin-Аssociated Periodic Syndromes, CAPS), в том числе 21 пациенту с синдромом Макла–Уэльса (Muckle-Wells Syndrome, MWS) и 5 – с хроническим младенческим нервно-кожно-артикулярным синдромом / хроническим младенческим мультисистемным воспалительным заболеванием (Chronic Infantile Onset Neurologic Cutaneous Articular / Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease, CINCA/NOMID), а также 12 – с периодическим синдромом, ассоциированным с рецептором фактора некроза опухоли – ФНО (Tumor necrosis factor Receptor-Associated Periodic Fever Syndrome, TRAPS) и 3 – с гипер-IgD-синдромом / дефицитом мевалонаткиназы (Hyper-Immunoglobulinemia D-syndrome, HIDS/MKD). Среди этих пациентов было 25 лиц мужского и 28 лиц женского пола в возрасте от 1,5 до 44 лет, 45 детей (до 18 лет) и 8 взрослых. Ингибиторы интерлейкина 1 (иИЛ1) назначали в соответствии со следующей схемой: канакинумаб – подкожно в дозе 2–5 мг/кг, или 150 мг на введение, каждые 4–8 нед, анакинру – подкожно 1–5 мг/кг, или 100 мг/сут, ежедневно. Этанерцепт (ЭТЦ) вводили подкожно в дозе 0,4–0,8 мг/кг 1–2 раза в неделю, адалимумаб (АДА) – подкожно 20–40 мг 1 раз в 2 нед. Тоцилизумаб (ТЦЗ) назначали внутривенно в дозе 8–12 мг/кг 1 раз в 2–4 нед. Длительность заболевания на момент начала лечения варьировалась от 1 года до 44 лет. Продолжительность терапии ГИБП у больных с мАВЗ составила от 1 мес до 12 лет.
Результаты и обсуждение. Из 158 пациентов с мАВЗ у 53 (33,5%) в лечении использовались ГИБП: чаще – у пациентов с CAPS (56,6%), реже – с TRAPS (26,4%), FMF (28,3%) и HIDS/MKD (5,7%). Среди биологических препаратов наиболее часто назначались иИЛ1 (90,6%): канакинумаб (у 38 пациентов) и анакинра (у 10), в основном их применяли у пациентов с CAPS, у 2/3 больных с TRAPS, HIDS/MKD и колхицинрезистентной FMF. Уже в первые дни лечения иИЛ1 у всех пациентов с мАВЗ отмечено статистически значимое клиническое улучшение: нормализация самочувствия, эмоциональный подъем, купирование лихорадки, исчезновение сыпи, уменьшение выраженности лимфаденопатии и гепатоспленомегалии, купирование или значительная положительная динамика глазных симптомов, субъективное улучшение слуха и аудиограммы (при динамическом контроле у пациентов с CAPS), снижение уровня острофазовых маркеров (во всех наблюдениях). У 7 пациентов с CAPS, получавших анакинру, после достижения положительного ответа проведено переключение на канакинумаб с сохранением полной эффективности терапии. Реже использовались ТЦЗ (у 7 пациентов) и ингибиторы фактора некроза опухоли α (иФНОα) – АДА (у 3), ЭТЦ (у 4). Последние чаще назначали больным FMF с полным ответом на лечение. Переносимость терапии ГИБП была удовлетворительной у всех пациентов.
Заключение. В настоящее время иИЛ1 являются препаратами первой линии терапии среди биологических препаратов при мАВЗ, особенно у пациентов с CAPS. При их неэффективности или непереносимости в определенных ситуациях также могут использоваться альтернативные ГИБП (иФНОα и иИЛ6), однако этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении.

1. Goldbach-Mansky R, Kastner DL. Autoinflammation: The prominent role of IL-1 in monogenic autoinflammatory diseases and implication for common illnesses. J Allergy Clin Immunol. 2009 Dec;124(6): 1141-9; quiz 1150-1. doi: 10.1016/j.jaci.2009.11.016.

2. Federici S, Martini A, Gattorno M. The central role of anti-IL-1 blockade in the treatment of monogenic and multifactorial autoinflammatory diseases. Front Immunol. 2013 Oct 31;4:351. doi: 10.3389/fimmu.2013.00351.

3. Ильина АЕ, Станислав МЛ, Денисов ЛН, Насонов ЕЛ. Интерлейкин -1 как медиатор воспаления и терапевтическая мишень. Научно-практическая ревматология. 2011;(3):62-71.

4. Насонов ЕЛ, Елисеев МС. Роль интерлейкина 1 в развитии заболеваний человека. Научно-практическая ревматология. 2016;54(1):60-77.

5. Hansman S, Lainka E, Horneff G, et al. Consensus protocols for the diagnosis and management of the hereditary autoinflammatory syndromes CAPS, TRAPS and MKD/HIDS: a German PRO-KIND initiative. Pediatr Rheumatol Online J. 2020 Feb 17; 18(1):17. doi: 10.1186/s12969-020-0409-3.

6. Ozen S, Kuemmerle-Deschner JB, Cimaz R, et al. International Retrospective Chart Review of Treatment Patterns in Severe Familial Mediterranean Fever, Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Periodic Syndrome, and Mevalonate Kinase Deficiency/Hyperimmunoglobulinemia D Syndrome. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017 Apr;69(4):578-86. doi: 10.1002/acr.23120. Epub 2017 Mar 3..

7. Gattorno M, Obici L, Meini A, et al. Efficacy and safety of Canakinumab in patients with TNF receptor associated periodic syndrome. Arthritis Rheum. 2012 Jan; 64(1):321-2; author reply 322-3. doi: 10.1002/art.33397.

8. Ter Haar NM, Oswald M, Jeyaratnam J, et al. Recommendations for the management of autoinflammatory diseases. Ann Rheum Dis. 2015 Sep;74(9):1636-44. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207546. Epub 2015 Jun 24.

9. Ter Haar N, Lachmann H, Ozen S, et al. Treatment of autoinflammatory diseases: results from the Eurofever Registry and a literature review. Ann Rheum Dis. 2013 May; 72(5):678-85. doi: 10.1136/annrheumdis2011-201268. Epub 2012 Jun 29.

10. Benedetti F, Gattorno M, Anton J, et al. Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes. N Engl J Med. 2018 May 17;378(20):1908-19. doi: 10.1056/NEJMoa1706314.

11. Ozen S, Demirkaya E, Erer B, et al. EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. 2016 Apr;75(4):644-51. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208690. Epub 2016 Jan 22.

12. Soriano A, Soriano M, Espinosa G, et al. Current Therapeutic Options for the Main Monogenic Autoinflammatory Diseases and PFAPA Syndrome: Evidence-Based Approach and Proposal of a Practical Guide. Front Immunol. 2020 Jun 3;11:865. doi: 10.3389/fimmu.2020.00865. eCollection 2020.

13. Kuemmerle-Deschner JB, Hofer F, Endres T, et al. Real-life effectiveness of canakinumab in cryopyrin-associated periodic syndrome. Rheumatology (Oxford). 2016 Apr;55(4):689-96. doi: 10.1093/rheumatology/kev416. Epub 2015 Dec 14.

14. Walker UA, Tilson HH, Hawkins PN, et al. Long-term safety and effectiveness of canakinumab therapy in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome: results from the β-Confident Registy. RMD Open. 2021 May;7(2):e001663. doi: 10.1136/rmdopen-2021-001663.

15. Kuemmerle-Deschner J, Gautam R, George A, et al. Systematic literature review of efficacy/effectiveness and safety of current therapies for the treatment of cryopyrinassociated periodic syndrome, hyperimmunoglobulin D syndrome and tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome. RMD Open. 2020 Jul;6(2):e001227. doi: 10.1136/rmdopen-2020-001227.

16. De Benedetti F, Frenkel J, Calvo I, et al. Efficacy and safety of canakinumab in patients with colchicine-resistant familial Mediterranean fever, hyperimmunoglobulin D syndrome/mevalonate kinase deficiency and TNF receptor-associated periodic syndrome: 40 week results from the pivotal phase 3 umbrella cluster trial. Arthritis Rheum 2016; 68:4369-71.

17. Козлова АЛ, Варламова ТВ, Зимин СБ и др. Опыт ведения больных с гипер-IgDсиндромом (синдромом дефицита мевалонаткиназы). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016;15(1):46–53.