Роль метаболического статуса лимфоцитов в патогенезе ревматоидного артрита

Цель исследования – изучение метаболических изменений лимфоцитов в динамике на модели адъювант-индуцированного ревматоидного артрита (РА) у теплокровных животных.
Материал и методы. Модель РА вызывали введением полного адъюванта Фрейнда (АФ) крысам-самцам линии Wistar. Корректировку метаболизма лимфоцитов осуществляли смесью лимонной и янтарной кислот, которую вводили на протяжении 4 нед. (в дозах 17 и 88 мг/кг массы тела) с первого дня формирования модели. Животным контрольной группы подкожно вводили изотонический раствор натрия хлорида. Определяли в динамике общее количество лейкоцитов, размеры лимфоцитов и активность в них лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и сукцинатдегидрогеназы (СДГ). Изменения опорно-двигательного аппарата оценивали рентгенографически и актометрически в модели «открытое поле».
Результаты и обсуждение. В первые 2 нед эксперимента в модельной группе животных отмечены повышение уровня лейкоцитов на 65% по сравнению с контролем (р=0,002), а также рост активности СДГ лимфоцитов на 51% и снижение общей («горизонтальной») подвижности животных на 30%. В последующем уровень лейкоцитов снижался на 25%, активность ЛДГ и СДГ – на 38%, радиус лимфоцитов – на 14% (p<0,01). Действие карбоновых кислот носило дозозависимый характер: при максимальной дозе статистически значимых различий в общем количестве лейкоцитов, активности ЛДГ и СДГ в лимфоцитах, а также их размерах между группой адъювант-индуцированного РА и контрольной группой не выявлено.
Заключение. У животных с адъювант-индуцированным РА коррекция метаболического статуса лимфоцитов смесью лимонной и янтарной кислот, являющихся ключевыми субстратами цикла Кребса, приводила к уменьшению структурных повреждений опорно-двигательного аппарата и, как следствие, к сохранению нормального объема движений.

1. Silman AJ, Pearson JE. Epidemiology and genetics of rheumatoid arthritis. Arthritis Res. 2002;4 Suppl 3(Suppl 3):S265-72. doi: 10.1186/ar578. Epub 2002 May 9.

2. http://www.revmo-nadegda.ru/sites/default/files/file_files/revmatoidnyy_artrit_versiya_2015.pdf

3. Jagpal A, Navarro-Millan I. Cardiovascular co-morbidity in patients with rheumatoid arthritis: a narrative review of risk factors, cardiovascular risk assessment and treatment. BMC Rheumatol. 2018 Apr 11;2:10. doi: 10.1186/s41927-018-0014-y.eCollection 2018.

4. Hsieh PH, Wu O, Geue C, et al. Economic burden of rheumatoid arthritis: a systematic review of literature in biologic era. Ann Rheum Dis. 2020 Jun;79(6):771-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216243. Epub 2020 Apr 3.

5. Mikhaylenko DS, Nemtsova MV, Bure IV, et al. Genetic Polymorphisms Associated with Rheumatoid Arthritis Development and Antirheumatic Therapy Response. Int J Mol Sci. 2020 Jul 11;21(14):4911. doi: 10.3390/ijms21144911.

6. Listing J, Gerhold K, Zink A. The risk of infections associated with rheumatoid arthritis, with its comorbidity and treatment. Rheumatology (Oxford). 2013 Jan;52(1):53-61. doi: 10.1093/rheumatology/kes305. Epub 2012 Nov 28.

7. Никулина СЮ, Чернова АА, Большакова ТЮ и др. Гены предрасположенности к ревматоидному артриту. Сибирское медицинское обозрение. 2014;(3):11-8.

8. Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология: национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2010. 720 с.

9. Hussain T, Tan B, Yin Y, et al. Oxidative Stress and Inflammation: What Polyphenols Can Do for Us? Oxid Med Cell Longev. 2016; 2016:7432797. doi: 10.1155/2016/7432797.Epub 2016 Sep 22.

10. Moro-Garcia MA, Mayo JC, Sainz RM, et al. Influence of Inflammation in the Process of T Lymphocyte Differentiation: Proliferative, Metabolic, and Oxidative Changes. Front Immunol. 2018 Mar 1;9:339.doi: 10.3389/fimmu.2018.00339. eCollection 2018.

11. Владимиров ЮА, Арчаков АИ. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. Москва: Наука; 1972. 252 с.

12. Almeida L, Lochner M, Berod L, Sparwasser T. Metabolic pathways in T cell activation and lineage differentiation. Semin Immunol. 2016 Oct;28(5):514-24. doi: 10.1016/j.smim.2016.10.009.Epub 2016 Nov 4.

13. Sanchez-Lopez E, Cheng A, Guma M. Can Metabolic Pathways Be Therapeutic Targets in Rheumatoid Arthritis? J Clin Med. 2019 May 27;8(5):753. doi: 10.3390/jcm8050753.

14. Padda IS, Goyal A. Leflunomide. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan. 2021 May 24.

15. Asquith DL, Miller AM, McInnes IB, et al. Animal models of rheumatoid arthritis. Eur J Immunol. 2009 Aug;39(8):2040-4. doi: 10.1002/eji.200939578.

16. Hong JI, Park IY, Kim HA. Understanding the Molecular Mechanisms Underlying the Pathogenesis of Arthritis Pain Using Animal Models. Int J Mol Sci. 2020 Jan 14;21(2):533. doi: 10.3390/ijms21020533.

17. Таранов ОС, Якубицкий СН, Непомнящих ТС и др. Индуцированный адъювантом артрит у морских свинок. Acta naturae. 2016;8(4):119-26.

18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK54050/

19. http://vnipchi.rospotrebnadzor.ru/s/203/files/ND/safety/95493_486.pdf

20. Бадтиев АК, Скупневский СВ, Пухаева ЕГ и др. Корригирующий эффект смеси лимонной и янтарной кислот в модели индуцированного аутоиммунного ревматоидного артрита у крыс. Современные проблемы науки и образования. 2020; (6):176.

21. http://www.freepatent.ru/images/patents/100/2364868/patent-2364868.pdf

22. Шейбак ВМ, Павлюковец АЮ. Биохимическая гетерогенность Т-лимфоцитов. Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2018;17(6):7-17.

23. Lin AP, Anderson SL, Minard KI, et al. Effects of excess succinate and retrograde control of metabolite accumulation in yeast tricarboxylic cycle mutants. J Biol Chem. 2011 Sep 30;286(39):33737-46. doi: 10.1074/jbc.M111.266890. Epub 2011 Aug 12.

24. Цыганский РА. Физиология и патология животной клетки. Санкт-Петербург, Москва, Краснодар: Лань; 2009. 172 c.