Прогнозирование эффективности терапии метотрексатом по базальной экспрессии гена АМР-активируемой протеинкиназы в крови больных ревматоидным артритом

Цель исследования – поиск ассоциации между базальной экспрессией гена АМР-активируемой протеинкиназы (adenosine monophosphate-activated protein kinase, АМРК) в крови больных ревматоидным артритом (РА) и активностью заболевания, а также деструкцией суставов до и после 24 мес терапии метотрексатом (МТ).
Пациенты и методы. В исследование включено 40 пациентов с РА, удовлетворявших классификационным критериям АCR 1987 г., с длительностью заболевания не более 2 лет, средний возраст которых составил 47,5±15,5 года. Все пациенты получали МТ в дозе 15 мг/нед. Оценивали число припухших суставов (ЧПС) из 44, число болезненных суставов (ЧБС) из 53, продолжительность утренней скованности (в минутах) и активность РА с помощью индекса DAS28. Исследовали концентрацию СРБ и IgM ревматоидного фактора (РФ), антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). Для оценки рентгенологического прогрессирования РА использовали метод Sharp в модификации van der Heijde. Экспрессию генов в клетках периферической крови определяли посредством обратно-транскриптазной реакции и полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.
Результаты и обсуждение. На фоне терапии МТ отмечено снижение активности заболевания по индексу DAS28, уровня СРБ, длительности утренней скованности, ЧБС и ЧПС. Через 2 года статистически значимых изменений числа эрозий не выявлено, тогда как число суставов с сужением суставной щели к концу исследования увеличилось (р=0,004). Лечение МТ приводило к уменьшению экспрессии АМРК. При этом больные, достигшие ремиссии, имели наибольший уровень АМРК до терапии, как и серонегативные пациенты, по сравнению с серопозитивными. На основании ROC-анализа определено пороговое значение экспрессии гена АМРК, позволяющее прогнозировать высокую вероятность положительного эффекта терапии МТ.
Заключение. Экспрессия гена АМРК связана с активностью заболевания. Его высокий начальный уровень в крови больных РА ассоциируется с большей эффективностью МТ и, возможно, играет протективную роль. При показателе экспрессии гена АМРК, превышающем 3,83, высока вероятность положительного ответа на МТ.

1. Harris ED Jr. Rheumatoid Arthritis: pathophysiology and implications for therapy. N Engl J Med. 1990 May 3;322(18):1277-89. doi: 10.1056/NEJM199005033221805.

2. Firenstein GS. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature. 2003 May 15;423(6937): 356-61. doi: 10.1038/nature01661.

3. Насонов ЕЛ, редактор. Ревматология: Клинические рекомендации. Москва: ГЕОТАР-Медиа; 2010.

4. Gossec L, Dougados M, Goupille P, et al. Prognostic factors for remission in early rheumatoid arthritis: a multiparameter prospective study. Ann Rheum Dis. 2004 Jun;63(6):675-80. doi: 10.1136/ard.2003.010611.

5. Emery P, Breedveld FC, Hall S, et al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomized, doubleblind, parallel treatment trial. Lancet. 2008 Aug 2;372(9636):375-82. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61000-4. Epub 2008 Jul 16.

6. Visser H, le Cessie S, Vos K, et al. How to diagnose rheumatoid arthritis early: a prediction model for persistent (erosive) arthritis. Arthritis Rheum. 2002 Feb;46(2):357-65. doi: 10.1002/art.10117.

7. Четина ЕВ, Демидова НВ, Каратеев ДЕ и др. Ассоциация экспрессии генов в крови больных ревматоидным артритом с клиническими и лабораторными показателями до и после терапии метотрексатом. Научно-практическая ревматология. 2016;(2):155-63.

8. Tchetina EV, Demidova NV, Markova GA, et al. Increased baseline RUNX 2, caspase 3, and p21 gene expressions in the peripheral blood of naпve rheumatoid arthritis patients are associated with improved clinical response to methotrexate therapy. Int J Rheum Dis. 2017 Oct;20(10):1468-80. doi: 10.1111/1756-185X.13131. Epub 2017 Jul 25.

9. Sharabi A, Tsokos GC. T cell metabolism: new insights in systemic lupus erythematosus pathogenesis and therapy. Nat Rev Rheumatol. 2020 Feb;16(2):100-12. doi: 10.1038/s41584-019-0356-x. Epub 2020 Jan 16.

10. Finlay DK. N-myristoylation of AMPK controls T cell inflammatory function. Nat Immunol. 2019 Mar;20(3):252-4. doi: 10.1038/s41590-019-0322-4.

11. Shi M, Wang J, Xiao Y, et al. Glycogen Metabolism and Rheumatoid Arthritis: The Role of Glycogen Synthase 1 in Regulation of Synovial Inflammation via Blocking AMP-Activated Protein Kinase Activation. Front Immunol. 2018 Jul 27;9:1714. doi: 10.3389/fimmu.2018.01714.eCollection 2018.

12. Terkeltaub R, Yang B, Lotz M, et al. Chondrocyte AMP-activated protein kinase activity suppresses matrix degradation responses to proinflammatory cytokines interleukin-1 and tumor necrosis factor. Arthritis Rheum.2011 Jul;63(7):1928-37. doi: 10.1002/art.30333.

13. Wen Z, Jin K, Shen Y, et al. N-myristoyltransferase deficiency impairs activation of kinase AMPK and promotes synovial tissue inflammation. Nat Immunol. 2019 Mar;20(3): 313-25. doi: 10.1038/s41590-018-0296-7. Epub 2019 Feb 4.

14. Thornton CC, Al-Rashed F, Calay D, et al. Methotrexate-mediated activation of an AMPK-CREB-dependent pathway: a novel mechanism for vascular protection in chronic systemic inflammation. Ann Rheum Dis. 2016 Feb;75(2):439-48. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206305. Epub 2015 Jan 9.

15. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988 Mar; 31(3):315-24. doi: 10.1002/art.1780310302.

16. Van der Heijde D. How to read radiographs according to the Sharp/van der Heijde method. J Rheumatol. 1999 Mar;26(3):743-5.

17. Steinberg GR, Kemp BE. AMPK in health and disease. Physiol Rev. 2009 Jul; 89(3):1025-78. doi: 10.1152/physrev.00011.2008.

18. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA. AMPactivated protein kinase: a target for drugs both ancient and modern. Chem Biol. 2012 Oct 26;19(10):1222-36. doi: 10.1016/j.chembiol.2012.08.019.

19. Faubert B, Boily G, Izreig S, et al. AMPK Is a negative regulator of the Warburg effect and suppresses tumor growth in vivo. Cell Metab. 2013 Jan 8;17(1):113-24. doi: 10.1016/j.cmet.2012.12.001. Epub 2012 Dec 27.

20. Salt IP, Palmer TM. Exploiting the antiinflammatory effects of AMP-activated protein kinase activation. Expert Opin Investig Drugs. 2012 Aug;21(8):1155-67. doi: 10.1517/13543784.2012.696609. Epub 2012 Jun 14.

21. Sag D, Carling D, Stout RD, et al. Adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase promotes macrophage polarization to an anti-inflammatory functional phenotype.J Immunol. 2008 Dec 15;181(12):8633-41. doi: 10.4049/jimmunol.181.12.8633.

22. Yang Z, Shi H, Xue BZ. Macrophage {alpha}1-AMP-activated protein kinase ({alpha}1AMPK) antagonizes fatty acid-induced inflammation through SIRT1. J Biol Chem. 2010 Jun 18;285(25):19051-9. doi: 10.1074/jbc.M110.123620. Epub 2010 Apr 26.

23. Agrawal S, Misra R, Aggarwal A. Autoantibodies in rheumatoid arthritis: association with severity of disease in established RA. Clin Rheumatol. 2007 Feb;26(2):201-4. doi: 10.1007/s10067-006-0275-5. Epub 2006 Mar 30.

24. Ермакова ЮА, Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Демидова НВ. Влияние АЦЦПи РФ-позитивности на формирование исходов раннего ревматоилного артрита в длительной перспективе. Саратовский научно-медицинский журнал. 2015;11(2):135-41.