Ассоциация полиморфизма rs7574865 G/T гена STAT4 с ювенильным началом системной красной волчанки

Системная красная волчанка (СКВ) с ювенильным началом (юСКВ) – комплексное аутоиммунное заболевание с вовлечением многих органов и систем. Однонуклеотидный полиморфизм rs7574865 гена STAT4 (сигнального переключателя и активатора транскрипции 4) связан с риском развития нескольких аутоиммунных заболеваний, включая СКВ у взрослых.
Цель исследования – проверка гипотезы о связи полиморфизма rs7574865 гена STAT4 с предрасположенностью к юСКВ. Пациенты и методы. В настоящем исследовании случай-контроль полиморфизм rs7574865 был изучен у 50 детей с юСКВ и 103 здоровых волонтеров контрольной группы с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени.
Результаты и обсуждение. Распределение частот генотипов среди пациентов имело статистически значимые различия по сравнению с контролем (р=0,005). Частоты генотипов GG, GT, TT, GT + TT у пациентов c юСКВ и в контрольной группе составили 36,0 и 63,1% (р=0,003); 54,0 и 33,0% (р=0,021); 10,0 и 3,9% (р=0,153); 64,0 и 36,9% соответственно (p=0,003). Частота мутантного аллеля Т изученного полиморфизма была выше у пациентов с юСКВ по сравнению с контролем (соответственно 37 и 20,4%; р=0,002). Исследована ассоциация аллеля Т с клиническими, лабораторными и иммунологическими фенотипами юСКВ.
Заключение. Полученные данные указывают на значение полиморфизма rs7574865 гена STAT4 как важного фактора риска предрасположенности к юСКВ. Анализ распределения частот аллелей между альтернативными группами пациентов с разными фенотипическими проявлениями юСКВ (их наличием или отсутствием) показал связь данного полиморфизма с артритом.

1. Rahman A, Isenberg DA. Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med. 2008 Feb 28; 358(9): 929-39. doi: 10.1056/NEJMra071297.

2. Petty RE, Laxer RM. Systemic lupus erythematosus. In: Cassidy JT, Petty RE, Laxer RM, Lindsley CB, editors. Textbook of Pediatric Rheumatology. Philadelphia: Elsiever Saunders; 2005. P. 342-91.

3. Mina R, Brunner HI. Pediatric Lupus – are there differences in presentation, genetics, response to therapy, and damage accrual compared with adult lupus. Rheum Dis Clin North Am. 2010 Feb; 36(1): 53-80. doi: 10.1016/j.rdc.2009.12.012

4. Hiraki LT, Feldman CH, Liu J, et al. Prevalence, incidence, and demographics of systemic lupus erythematosus and lupus nephritis from 2000 to 2004 among children in the US medicaid beneficiary population. Arthritis Rheum. 2012 Aug; 64(8): 669-76. doi: 10.1002/art.34472

5. Sinicato NA, Oliveira L, Lapa AT, et al. Familial aggregation of autoimmune diseases in childhood and adulthood systemic lupus erythematosus. 2016 ACR/ARHP Annual Meeting. Abstract Number: 1392.

6. Yuan YJ, Luo XB, Shen N. Current advances in lupus genetic and genomic studies in Asia. Lupus. 2010 Oct;19(12):1374-83. doi: 10.1177/0961203310376639.

7. Ziaee V, Tahghighi F, Moradinejad MH, et al. Interleukin-6, interleukin-1 gene cluster and interleukin-1 receptor polymorphisms in Iranian patients with juvenile systemic lupus erythematosus. Eur Cyrokine Netw 2014 Jun; 25(2):35-40. doi: 10.1684/ecn.2014.0352.

8. Rezae A, Ziaee V, Sharabian FT, et al. Lack of association between interleukin-10, transforming growth factor-beta gene polymorphisms and juvenile-onset systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol. 2015 Jun; 34(6):1059-64. doi: 10.1007/s10067-015-2877-2.

9. Yang Y, Chung EK, Wu YL, et al. Gene copy-number variation and associated polymorphisms of complement component C4 in human systemic lupus erythematosus (SLE): low copy number is a risk factor for and high copy number is a protective factor against SLE susceptibility in European Americans. Am J Hum Genet. 2007 Jun; 80(6):1037-54. doi: 10.1086/518257.

10. Pereira KM, Faria AG, Liphaus BL, et al. Low C4, C4A and C4B gene copy numbers are stronger risk factors for juvenile-onset than for adult-onset systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford). 2016 May;55(5): 869-73. doi: 10.1093/rheumatology/kev436 .

11. Lee HS, Remmers EF, Le JM, et al. Association of STAT4 with rheumatoid arthritis in the Korean population. Mol Med. Sep-Oct 2007;13(9-10):455-60. doi: 10.2119/2007-00072.Lee.

12. Hinks A, Cobb J, Marion MC, et al. Dense genotyping of immune-related disease regions identifies 14 new susceptibility loci for juvenile idiopathic arthritis. Nat Genet. 2013 Jun;45(6):664-9. doi: 10.1038/ng.2614.

13. Liang YL, Wu H, Shen X, et al. Association of STAT4 rs7574865 polymorphism with autoimmune diseases: a meta-analysis. Mol Biol Rep. 2012 Sep;39(9):8873-82. doi: 10.1007/s11033-012-1754-1.

14. Крылов МЮ, Федоров ЕС, Салугина СО и др. Роль генных полиморфизмов STAT4 rs7574865 G/T and IRF5 rs2004640 G/T в предрасположенность к ювенильному хроническому артриту. Пилотное исследование. Педиатрия. 2019;(6):195-200.

15. Гусева ИА, Крылов МЮ, Демидова НВ и др. Полиморфизм rs7574865 гена STAT4 и риск развития раннего ревматоидного артрита (исследование РЕМАРКА). Научно-практическая ревматология. 2019; 57(1):62-5.

16. Крылов МЮ, Cтаркова АС, Самаркина ЕЮ и др. Ассоциация показателей активности анкилозирующего спондилита в русской с rs7574865-полиморфизмом гена STAT4. Современная ревматология. 2019;13(2):55-60.

17. Ceccarelli F, Perricone C, Borgiani P, et al. Genetic factors in systemic lupus erythematosus: contribution to disease phenotype. J Immunol Res. 2015; 2015:745647. doi: 10.1155/2015/745647.

18. Taylor KE, Remmers EF, Lee AT, et al. Specificity of the STAT4 genetic association for severe disease manifestations of systemic lupus erythematosus. PLoS Genet. 2008 May 30;4(5):e1000084. doi: 10.1371/journal.pgen.1000084.

19. Kawasaki A, Ito I, Hikami K, et al. Role of STAT4 polymorphisms in systemic lupus erythematosus in a Japanese population: a case-control association study of the STAT1-STAT4 region. Arthritis Res Ther. 2008; 10(5): R113. doi: 10.1186/ar2516

20. Bolin K, Sandling JK, Zickert A, et al. Association of STAT4 polymorphism with severe renal insufficiency in lupus nephritis.PLoS One. 2013 Dec 27; 8(12):e84450. doi: 10.1371/journal.pone.0084450.

21. Matur AN, Chang HC, Zisoulis DG, et al. Stat3 and Stat4 direct development of IL-17-secreting Th cells. J Immunol. 2007 Apr 15; 178(8):4901-7. doi: 10.4049/jimmunol.178.8.4901.

22. Yuan H, Feng JB, Pan HF, et al. A metaanalysis of the association of STAT4 polymorphism with systemic lupus erythematosus. Mod Rheumatol. 2010 Jun;20(3): 257-62. doi: 10.1007/s10165-010-0275-9.

23. Mirkazemi S, Akbarian M, Jamshidi AR, et al. Association of STAT4 rs7574865 with susceptibility to systemic lupus erythematosus in Iranian population. Inflammation. 2013 Dec;36(6):1548-52. doi: 10.1007/s10753-013-9698-8.

24. Petri M, Orbai AM, Alarcуn GS, et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for Systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012 Aug;64(8):2677-86. doi: 10.1002/art.34473.

25. Kaplan MH. STAT4: a critical regulator of inflammation in vivo. Immunol Res. 2005; 31(3):231-42. doi: 10.1385/IR:31:3:231.

26. Watford WT, Hissong BD, Bream JH, et al. Signaling By IL-12 and IL-23 and the immunoregulatory roles of STAT4. Immunol Rev. 2004 Dec;202:139-56. doi: 10.1111/j.0105-2896.2004.00211.x

27. Iwakura Y, Ishigame H. The IL-23/IL-17 axis in inflammation. J Clin Invest. 2006 May; 116(5):1218-22. doi: 10.1172/JCI28508

28. Ghodke-Puranik Y, Niewold TB. Immunogenetics of systemic lupus erythematosus: A comprehensive rewiew. J Autoimmun. 2015 Nov;64:125-36. doi: 10.1016/j.jaut.2015.08.004

29. Salmaninejad A, Mahmoudi M, Aslani S, et al. Association of STAT4 gene single nucleotide polymorphisms with Iranian juvenileonset systemic lupus erythematosus patients. Turk J Pediatr. 2017;59(2):144-9. doi: 10.24953/turkjped.2017.02.005.

30. Nageeb RS, Omran AA, Nageeb GS, et al. STAT4 gene polymorphism in two major autoimmune diseases (multiple sclerosis and juvenile onset systemic lupus erythematosus) and its relation to disease severity. Egypt J Neurol Psychiatr Neurosurg. 2018;54(1):16. doi: 10.1186/s41983-018-0011-5. Epub 2018 May 25.

31. Piotrowski P, Lianeri M, Wudarski M, et al. Contribution of STAT4 gene single-nucleotide polymorphism to systemic lupus erythematosus in the Polish population. Mol Biol Rep. 2012 Sep;39(9):8861-6. doi: 10.1007/s11033-012-1752-3.