Поздняя отсроченная нейтропения, индуцированная анти-В-клеточной терапией ритуксимабом, у пациентов с АНЦА-ассоциированными системными васкулитами

В последнее десятилетие при системных васкулитах (СВ), ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА), в качестве индукционной и поддерживающей терапии применяют анти-В-клеточный препарат ритуксимаб (РТМ). Одной из проблем лечения РТМ пациентов с АНЦА-СВ является риск поздней отсроченной нейтропении (ПОН), механизмы развития которой до настоящего времени изучены недостаточно.
Цель исследования – оценить частоту и исходы ПОН у пациентов с АНЦА-СВ, получающих лечение РТМ. Пациенты и методы. Был поведен ретроспективный анализ регистра 140 пациентов с АНЦА-СВ, получавших терапию РТМ в ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» с 2009 по 2021 г. Медиана продолжительности лечения РТМ составила 49 (6–121) мес, медиана суммарной дозы РТМ – 3,5 (0,5–9,5) г. Длительность наблюдения превышала 6 мес после 1-го введения РТМ.
Результаты и обсуждение. ПОН выявлена у 16 (11,4%) больных, из них 6 страдали гранулематозом с полиангиитом Вегенера (ГПА), 4 – микроскопическим полиангиитом (МПА), 4 – эозинофильным гранулематозом с полиангиитом Черджа–Стросс (ЭГПА) и 2 – недифференцированным АНЦА-СВ. У 8 (50%) из 16 пациентов ПОН развилась в течение 2 мес после 1-го курса РТМ, у остальных 8 – в среднем через 10 (4–15,5) мес. Летальный исход отмечен в 5 (31,2%) из 16 случаев ПОН (1 – с МПА, 3 – с ГПА и 1 – с ЭГПА) в среднем через 2 (1,5–9) мес после 1-го курса РТМ, при этом у 4 пациентов ПОН осложнилась пневмонией, в том числе у 2 с септическим шоком, еще в 1 наблюдении ПОН сочеталась с развитием острого инфаркта миокарда и прогрессированием хронической почечной недостаточности. Общая летальность среди 140 пациентов с АНЦА-СВ, получавших терапию РТМ, составила 11,4%, при этом среди случаев с летальным исходом частота ПОН достигала 31,2%.
Заключение. Таким образом, ПОН, индуцированная РТМ, является распространенным (11%) и клинически значимым следствием В-клеточной деплеции у пациентов с АНЦА-СВ, в каждом 5-м случае осложняется серьезными инфекциями (включая сепсис у 13%) и составляет значительную долю в структуре летальных исходов (31,2%).
Пациенты, получающие лечение РТМ, требуют тщательного мониторинга абсолютного числа нейтрофилов как в первые месяцы после начала анти-В-клеточной терапии, так и в дальнейшем. При сочетанном назначении РТМ с цитостатиками (в первую очередь с циклофосфаном) у больных АНЦА-СВ необходимо учитывать риск развития ПОН, вторичного иммунодефицитного состояния, инфекционных осложнений. В период пандемии коронавирусной инфекции следует помнить, что лечение ингибиторами интерлейкина 6, применяемыми при COVID-19 тяжелого течения, также может сопровождаться нейтропенией и требует тщательного динамического контроля абсолютного числа нейтрофилов у пациентов с АНЦА-СВ, получавших РТМ. Необходимо информировать как пациентов, так и врачей о риске развития ПОН на фоне лечения РТМ при АНЦА-СВ и других ревматических заболеваниях.

1. Yates M, Watts RA, Bajema IM, et al. EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis. 2016 Sep;75(9):1583-94. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209133. Epub 2016 Jun 23.

2. Kelesidis T, Daikos G, Boumpas D, Tsiodras S. Does rituximab increase the incidence of infectious complications? Int J Infect Dis. 2011 Jan;15(1):e2-16. doi: 10.1016/j.ijid.2010.03.025. Epub 2010 Nov 11.

3. Насонов ЕЛ, Бекетова ТВ, Ананьева ЛП и др. Перспективы анти-В-клеточнои терапии при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях. Научно-практическая ревматология. 2019;57(Прил. 1):3-40.

4. Grant C, Wilson WH, Dunleavy K. Neutropenia associated with rituximab therapy. Curr Opin Hematol. 2011 Jan;18(1):49-54. doi: 10.1097/MOH.0b013e3283414edf.

5. Tesfa D, Ajeganova S, Hägglund H, et al. Late-onset neutropenia following rituximab therapy in rheumatic disease: association with B-lymphocyte depletion and infections. Arthritis Rheum. 2011 Aug;63(8):2209-14. doi: 10.1002/art.30427.

6. Salmon JH, Cacoub P, Combe B, et al. Late-onset neutropenia after treatment with rituximab for rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases: data from the Auto- Immunity and Rituximab registry. RMD Open. 2015 Jun 30;1(1):e000034. doi: 10.1136/rmdopen-2014-000034. eCollection 2015.

7. Leavitt RY, Fauci A, Block D, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum. 1990 Aug;33(8): 1101-7. doi: 10.1002/art.1780330807.

8. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum. 2013 Jan;65(1):1-11. doi: 10.1002/art.37715.

9. Masi AT, Hunder GG, Lie JT, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum. 1990 Aug;33(8): 1094-100. doi: 10.1002/art.1780330806.

10. Zonozi R, Laliberte K, Rosenthal J, et al. Late-Onset Neutropenia in patients undergoing rituximab-induced continuous B-cell depletion for autoimmune disease: data from a 738-patient cohort and approach to management. Rheumatology. 2019;58 (Suppl. 2):364. doi: 10.1093/rheumatology/kez063.088

11. Hessels AC, Rutgers A, Sanders JSF, Stegeman CA. Thiopurine methyltransferase genotype and activity cannot predict outcomes of azathioprine maintenance therapy for antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis: A retrospective cohort study. PLoS One. 2018 Apr 9;13(4):e0195524. doi: 10.1371/journal.pone.0195524. eCollection 2018.

12. Chung SA, Langford CA, Maz M, et al. 2021 American College of Rheumatology/ Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody–Associated Vasculitis. Arthritis Rheumatol. 2021 Aug;73(8):1366-83. doi: 10.1002/art.41773. Epub 2021 Jul 8.

13. Roumier M, Paule R, Vallеe A, et al. Tocilizumab for Severe Worsening COVID-19 Pneumonia: A Propensity Score Analysis. J Clin Immunol. 2021 Feb;41(2):303-14. doi: 10.1007/s10875-020-00911-6. Epub 2020 Nov 14.

14. Chaiwatanatorn K, Lee N, Grigg A, et al. Delayed-onset neutropenia associated with rituximab therapy. Br J Haematol. 2003 Jun; 121(6):913-8. doi: 10.1046/j.1365-2141.2003. 04385.x.

15. Voog E, Morschhauser F, Solal-Celigny P. Neutropenia in patients treated with rituximab. N Engl J Med. 2003 Jun 26;348(26): 2691-4; discussion 2691-4. doi: 10.1056/NEJM200306263482620.

16. Papadaki T, Stamatopoulos K, Stavroyianni N, et al. Evidence for T-large granular lymphocyte-mediated neutropenia in rituximab-treated lymphoma patients: report of two cases. Leuk Res. 2002 Jun;26(6):597-600. doi: 10.1016/s0145-2126(01)00183-7.

17. Terrier B, Ittah M, Tourneur L, et al. Late-onset neutropenia following rituximab results from a hematopoietic lineage competition due to an excessive BAFF- induced B-cell recovery. Haematologica. 2007 Feb;92(2): e20-3. doi: 10.3324/haematol.11031.

18. Cairoli R, Grillo G, Tedeschi A, et al. High incidence of neutropenia in patients treated with rituximab after autologous stem cell transplantation. Haematologica. 2004 Mar; 89(3):361-3.

19. Dunleavy K, Hakim F, Kim HK, et al. B-cell recovery following rituximab-based therapy is associated with perturbations in stromal derived factor and granulocyte homeostasis. Blood. 2005 Aug 1;106(3):795-802. doi: 10.1182/blood-2004-08-3198. Epub 2005 Feb 17.

20. Fukuno K, Tsurumi H, Ando N, et al. Late-onset neutropenia in patients treated with rituximab for non-Hodgkin’s lymphoma. Int J Hematol. 2006 Oct;84(3):242-7. doi: 10.1532/IJH97.05105.

21. Tesfa D, Gelius T, Sander B, et al. Lateonset neutropenia associated with rituximab therapy; evidence for maturation arrest at (pro-) myleocyte stage of granulopoesis. Med Oncol. 2008;25(4):374-9. doi: 10.1007/s12032-008-9049-z. Epub 2008 Feb 16.

22. Carlsson G, Andersson M, Putsep K, et al. Kostmann syndrome or infantile genetic agranulocytosis, part one: celebrating 50 years of clinical and basic research on severe congenital neutropenia. Acta Paediatr. 2006 Dec; 95(12):1526-32. doi: 10.1080/08035250601087607.

23. Carlsson G, Melin M, Dahl M, et al. Kostmann syndrome or infantile genetic agranulocytosis, part two: understanding the underlying genetic defects in severe congenital neutropenia. Acta Paediatr. 2007 Jun; 96(6):813-9. doi: 10.1111/j.1651-2227.2007.00274.x.