Прогнозирование развития послеоперационной боли у пациентов с поздней стадией остеоартрита коленного сустава по экспрессии генов деградации внеклеточного матрикса, воспаления и апоптоза в крови

Около 10–40% пациентов с остеоартритом (ОА) не удовлетворены исходом тотального эндопротезирования (ТЭ) крупных суставов. При этом наиболее частым осложнением, ассоциирующимся с неэффективностью ТЭ, является послеоперационная боль (ПБ).
Цель исследования – выделить гены, экспрессия которых в периферической крови до ТЭ связана с увеличением риска развития ПБ.
Пациенты и методы. Перед ТЭ исследована кровь 50 пациентов с поздней стадией ОА коленных суставов (КС), группу контроля составили 26 здоровых лиц. Уровень боли оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), краткому опроснику BPI и индексу WOMAC, наличие невропатической боли – по опросникам DN4 и PainDETECT. Развитие ПБ определяли через 3 и 6 мес после ТЭ. Проводили количественную оценку уровней белка матриксной металлопротеиназы (MMП) 9 и тканевого ингибитора металлопротеиназы (ТИМП) 1 методом ELISA. Суммарную РНК, выделенную из крови, использовали для определения экспрессии генов каспазы 3, ММП9, TИМП1, катепсинов K и S, фактора некроза опухолей (ФНО)α , интерлейкина (ИЛ) 1β и циклооксигеназы 2 с помощью количественной обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции в реальном времени.
Результаты и обсуждение. ПБ по ВАШ ≥30 мм отмечена у 17 больных. Перед ТЭ у этих пациентов была значимо повышена экспрессия генов катепсинов K и S, каспазы 3, TИМП1, ИЛ1β и ФНОα по сравнению с остальными больными ОА. ROC-анализ выявил статистически значимую связь между экспрессией этих генов и вероятностью развития боли после ТЭ.
Заключение. Высокая экспрессия генов, связанных с деградацией внеклеточного матрикса (катепсины S и K, TИМП1), воспалением (ИЛ1β , ФНОα ) и апоптозом (каспаза 3), может служить важным биомаркером развития ПБ у пациентов с ОА КС. Для подтверждения ценности предоперационного исследования экспрессии генов для прогноза возникновения ПБ необходимы дальнейшие исследования с участием больших когорт пациентов.

1. Global Burden of Disease Collaborative Network. Global Burden of Disease Study 2019 (GBD 2019) results. 2020. http://ghdx.healthdata.org/gbdresults-tool.

2. Андреева ТМ, Огрызко ЕВ, Попова ММ. Травматизм, ортопедическая заболеваемость, состояние травматолого-ортопедической помощи населению России в 2014 году. Москва: НМИЦ ТО им. Н.Н Приорова; 2015.

3. Андреева ТМ, Огрызко ЕВ, Попова ММ. Травматизм, ортопедическая заболеваемость, состояние травматолого-ортопедической помощи населению России в 2018 году. Москва: НМИЦ ТО им. Н.Н Приорова; 2019.

4. Abdelaal MS, Restrepo C, Sharkey PF. Global Perspectives on Arthroplasty of Hip and Knee Joints. Orthop Clin North Am. 2020 Apr;51(2):169-76. doi: 10.1016/j.ocl.2019.11.003. Epub 2020 Feb 6.

5. Wylde V, Hewlett S, Learmonth ID, et al. Persistent pain after joint replacement: prevalence, sensory qualities, and postoperative determinants. Pain. 2011 Mar;152(3):566-72. doi: 10.1016/j.pain.2010.11.023. Epub 2011 Jan 15.

6. Nakano N , Shoman H, Olavarria F, et al. Why are patients dissatisfied following a total knee replacement? A systematic review. Int Orthop. 2020 Oct;44(10):1971-2007. doi: 10.1007/s00264-020-04607-9. Epub 2020 Jul 8. 8.

7. Pearle A, Scanzello C, George S, et al. Elevated high-sensitivity C-reactive protein levels are associated with local inflammatory findings in patients with osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2007 May;15(5):516-23. doi: 10.1016/j.joca.2006.10.010. Epub 2006 Dec 5.

8. Gandhi R, Santone D, Takahashi M, et al. Inflammatory Predictors of Ongoing Pain 2 Years Following Knee Replacement Surgery. Knee. 2013 Oct;20(5):316-8. doi: 10.1016/j.knee.2012.10.015. Epub 2012 Nov 14.

9. Fayet M, Hagen M. Pain characteristics and biomarkers in treatment approaches for osteoarthritis pain. Pain Manag. 2021 Jan;11(1): 59-73. doi: 10.2217/pmt-2020-0055. Epub 2020 Oct 30.

10. Clark AK, Yip PK, Grist, et al. Inhibition of Spinal Microglial Cathepsin S for the Reversal of Neuropathic Pain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Jun 19;104(25):10655-60. doi: 10.1073/pnas.0610811104. Epub 2007 Jun 5.

11. Berta T, Park CK, Xu ZZ, et al. Extracellular caspase-6 drives murine inflammatory pain via microglial TNF-alpha secretion. J Clin Invest. 2014 Mar;124(3):1173-86. doi: 10.1172/JCI72230. Epub 2014 Feb 17.

12. Kawasaki Y, Xu ZZ, Wang X, et al. Distinct roles of matrix metalloproteases in the early- and late-phase development of neuropathic pain. Nat Med. 2008 Mar;14(3):331-6. doi: 10.1038/nm1723. Epub 2008 Feb 10.

13. Gardner J, Borgmann K, Deshpande MS, et al. Potential mechanisms for astrocyte-TIMP-1 downregulation in chronic inflammatory diseases. J Neurosci Res. 2006 May 15;83(7):1281-92. doi: 10.1002/jnr.20823.

14. Tchetina EV, Makarov SA, Kuzin AN. Coordinated expression of the genes associated with cell growth (mTOR), collagen degradation (cathepsin K), and lipid metabolism (fatty acid synthase) in the peripheral blood and articular cartilage of the end-stage osteoarthritic patients. Ann Rheum Dis. 2013;72(Suppl 3):694.

15. Kellgren JH, Lawrence JS. Radiological assessment of osteoarthrosis. Ann Rheum Dis. 1957 Dec;16(4):494-502. doi: 10.1136/ard.16.4.494.

16. Cleeland CS, Ryan KM. Pain assessment: global use of the Brief Pain Inventory. Ann Acad Med Singap. 1994 Mar;23(2):129-38.

17. Bellamy, N. WOMAC Osteoarthritis Index: A User’s Guide.London: University of Western Ontario; 1995.

18. Freynhagen R, Baron R, Gockel U, Tolle TR. PainDETECT: a new screening questionnaire to identify neuropathic components in patients with back pain. Curr Med Res Opin. 2006 Oct;22(10):1911-20. doi: 10.1185/030079906X132488.

19. Zigmond AS, Snaith RP. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand. 1983 Jun;67(6):361-70. doi: 10.1111/j.1600-0447.1983.tb09716.x.

20. Lewis GN, Rice DA, McNair PJ, et al. Predictors of persistent pain after total knee arthroplasty: a systematic review and metaanalysis. Br J Anaesth. 2015 Apr;114(4):551-61. doi: 10.1093/bja/aeu441. Epub 2014 Dec 26.

21. Barroso J, Wakaizumi K, Reckziegel D, et al. Prognostics for pain in osteoarthritis: Do clinical measures predict pain after total joint replacement? PLoS One. 2020 Jan 8;15(1): e0222370. doi: 10.1371/journal.pone.0222370. eCollection 2020.

22. Li L, Li Z, Li Y, et al. Profiling of inflammatory mediators in the synovial fluid related to pain in knee osteoarthritis. BMC Musculoskelet Disord. 2020 Feb 14;21(1):99. doi: 10.1186/s12891-020-3120-0.

23. Knight BE, Kozlowski N, Havelin J, et al. TIMP-1 Attenuates the Development of Inflammatory Pain Through MMP-Dependent and Receptor-Mediated Cell Signaling Mechanisms. Front Mol Neurosci. 2019 Sep 20;12:220. doi: 10.3389/fnmol.2019.00220.eCollection 2019.

24. Eckert WA 3rd, Wiener JJM, Cai H, et al. Selective Inhibition of Peripheral Cathepsin S Reverses Tactile Allodynia Following Peripheral Nerve Injury in Mouse. Eur J Pharmacol. 2020 Aug 5;880:173171. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173171. Epub 2020 May 11.

25. Nwosu LN, Gowler PRW, Burston JJ, et al. Analgesic effects of the cathepsin K inhibitor L-006235 in the monosodium iodoacetate model of osteoarthritis pain. Pain Rep. 2018 Oct 5;3(6):e685. doi: 10.1097/PR9. 0000000000000685. eCollection 2018 Nov.

26. Hulse RP, Beazley-Long N, Ved N, et al. Vascular endothelial growth factor-A165b prevents diabetic neuropathic pain and sensory neuronal degeneration. Clin Sci (Lond). 2015 Oct 1;129(8):741-56. doi:10.1042/CS20150124.

27. Katz NP, Paillard FC, Ekman E. Determining the clinical importance of treatment benefits for interventions for painful orthopedic conditions. J Orthop Surg Res. 2015 Feb 3;10:24. doi: 10.1186/s13018-014-0144-x.

28. Lungu E, Vendittoli PA, Desmeules F. Preoperative Determinants of Patient-reported Pain and Physical Function Levels Following Total Knee Arthroplasty: A Systematic Review. Open Orthop J. 2016 Jun 23;10:213-31. doi: 10.2174/1874325001610010213.eCollection 2016.

29. Mai L, Zhu X, Huang F, et al. p38 Mitogen-Activated Protein Kinase and Pain. Life Sci. 2020 Sep 1;256:117885. doi: 10.1016/j.lfs.2020.117885. Epub 2020 May 30.

30. Lingard EA, Katz JN, Wright E, et al. Kinemax Outcomes Group. Predicting the outcome of total knee arthroplasty. J Bone Joint Surg Am. 2004 Oct;86(10):2179-86. doi: 10.2106/00004623-200410000-00008.

31. Kurien T, Arendt-Nielsen L, Petersen KK, et al. Preoperative Neuropathic Pain-like Symptoms and Central Pain Mechanisms in Knee Osteoarthritis Predicts Poor Outcome 6 Months After Total Knee Replacement Surgery. J Pain. 2018 Nov;19(11):1329-41. doi: 10.1016/j.jpain.2018.05.011. Epub 2018 Jun 18.

32. Rehman Y, Lindberg MF, Arnljot K, et al. More Severe Radiographic Osteoarthritis Is Associated With Increased Improvement in Patients' Health State Following a Total Knee Arthroplasty. J Arthroplasty. 2020 Nov;35(11): 3131-7. doi: 10.1016/j.arth.2020.06.025. Epub 2020 Jun 17.