Участие полиморфизмов rs12218 гена SAA1, rs1205 гена CRP и rs7574865 гена STAT4 в формировании предрасположенности к панникулитам в российской когорте пациентов (пилотное исследование)

Цель исследования – изучение участия в развитии панникулита (Пн) полиморфизмов генов SAA1, CRP и STAT4 и их связи с клинико-лабораторными показателями в российской когорте пациентов.
Пациенты и методы. В исследование включено 74 пациента (67 женщин и 7 мужчин в возрасте от 15 до 76 лет) с достоверным диагнозом Пн. Помимо общеклинического обследования, проводили иммунологическое и гистологическое исследования, компьютерную томографию органов грудной клетки, туберкулиновые пробы. Для генетического исследования сформированы две группы пациентов: с септальным Пн (СПн, n=26), представленным узловатой эритемой (УЭ), и с лобулярным Пн (ЛПн, n=48), в том числе преимущественно с идиопатическим лобулярным Пн (ИЛПн, n=18) и другими редкими вариантами (n=30). В качестве контроля использованы результаты, полученные при генотипировании ДНК 142 здоровых неродственных индивидов. Генотипирование полиморфизмов rs12218 гена SAA1, rs1205 гена CRP и rs7574865 гена STAT4 было выполнено методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции в реальном времени.
Результаты и обсуждение. Обнаружены значимые различия между группами по возрасту и длительности заболевания. Пациенты с СПн были моложе больных с ЛПн (р=0,013), имели меньшую длительность заболевания (р=0,001), более низкую СОЭ (р=0,001). У носителей генотипа ТТ полиморфизма гена SAA1 в 2 раза чаще обнаруживалась предрасположенность к развитию ЛПн по сравнению с контролем (отношение шансов, ОШ 2,25; 95% доверительный интервал, ДИ 1,04–4,87; р=0,038), и этот генотип был расценен как фактор риска. Для пациентов с СПн выявлен значимый фактор риска в виде носительства мутантного генотипа ТТ полиморфизма гена CRP. Этот генотип в 4 раза повышал предрасположенность к развитию УЭ по сравнению с контролем (ОШ 4,39; 95% ДИ 1,26–14,11; р=0,009). Отмечалось 6-кратное возрастание риска развития УЭ у носителей мутантного генотипа TT и аллеля Т полиморфизма гена STAT4 по сравнению с контролем (ОШ 5,89; 95% ДИ 1,14–31,75; р=0,016 и ОШ 2,07; 95% ДИ 0,99–4,19; р=0,030 соответственно). Сравнение частот аллеля Т полиморфизма гена SAA1 в группах с УЭ и с ИЛПн выявило более высокую частоту генотипа SAA1TT и аллеля SAA1T при ИЛПн, чем при УЭ (66,7 и 26,9%, р=0,066; 88,5 и 55,8%, р=0,016 соответственно).
Заключение. Настоящее исследование подтверждает участие генетических факторов, помимо общепризнанных средовых, в патогенезе воспалительных заболеваний жировой ткани. Полиморфизмы генов SAA1, CRP и STAT4 играют роль в формировании генетической предрасположенности к основным клиническим фенотипам Пн.

1. Molina-Ruiz AM, Requena L. Erythema nodosum. Med Clin (Barc). 2016;147(2):81-6. doi:10.1016/j.medcli.2016.03.038

2. Mert A, Kumbasar H, Ozaras R, et al. Erythema nodosum: an evaluation of 100 cases. Clin Exp Rheumatol. Jul-Aug 2007; 25(4):563-70.

3. Cox NH, Jorizzo JL, Bourke JF, Savage COS. Vasculitis, Neutrophilic Dermatoses and Related Disorders. In: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C, editors. Rook’s Textbook of Dermatology. 8th edition. Vol. 1. Wiley; 2010. P. 82-7.

4. Elkayam O, Caspi D, Segal R, et al. Familial erythema nodosum. Arthritis Rheum. 1991 Sep;34(9):1177-9. doi: 10.1002/art.1780340915.

5. Labunski S, Posern G, Ludwig S, et al. Tumour necrosis factor-alpha promoter polymorphism in erythema nodosum. Acta Derm Venereol. Jan-Feb 2001;81(1):18-21. doi: 10.1080/00015550116912.

6. Amoli MM, Ollier WER, Lueiro M, et al. Lack of association between ICAM-1 gene polymorphisms and biopsy-proven erythema nodosum. J Rheumatol. 2004 Feb;31(2):403-5.

7. Zheng W, Song W, Wu Q, et al. Analysis of the clinical characteristics of thirteen patients with Weber–Christian panniculitis. Clin Rheumatol. 2019 Dec;38(12):3635-41. doi: 10.1007/s10067-019-04722-y. Epub 2019 Aug 12.

8. Akdis AC, Kilicturgay K, Helvaci S, et al. Immunological evaluation of erythema nodosum in tularaemia. Br J Dermatol. 1993 Sep; 129(3):275-9. doi: 10.1111/j.1365-2133.1993.tb11846.x.

9. Егорова ОН, Белов БС, Глухова СИ, Раденска-Лоповок СГ. Идиопатический лобулярный панникулит как общеклиническая проблема. Терапевтический архив. 2019;91(5):49-53.

10. Сахарова КВ, Черкасова МВ, Эрдес ШФ. Сывороточный амилоид А как маркер активности анкилозирующего спондилита. Современная ревматология. 2021;15(6):72-5. doi:10.14412/1996-7012-2021-6-72-75.

11. Hwang YG, Balasubramani GK, Metes ID, et al. Differential response of serum amyloid A to different therapies in early rheumatoid arthritis and its potential value as a disease activity biomarker. Arthritis Res Ther. 2016 May 17;18(1):108. doi: 10.1186/s13075-016-1009-y.

12. Sun L, Ye RD. Serum Amyloid A1: Structure, Function and Gene Polymorphism. Gene. 2016 May 25;583(1):48-57. doi: 10.1016/j.gene.2016.02.044. Epub 2016 Mar 3.

13. Крылов МЮ, Егорова ОН, Белов БС. Генетические аспекты панникулитов в российской популяции (пилотное исследование). Научно-практическая ревматология. 2016;54(5):553-6.

14. De Simone C, Caldarola G, Scaldaferri F, et al. Clinical, histopathological, and immunological evaluation of a series of patients with erythema nodosum. Int J Dermatol. 2016 May; 55(5):e289-94. doi: 10.1111/ijd.13212. Epub 2016 Feb 24.

15. Frucht DM, Aringer M, Galon J, et al. Stat4 is expressed in activated peripheral blood monocytes, dendritic cells, and macrophages at sites of Th1-mediated inflammation. J Immunol. 2000 May 1;164(9):4659-64. doi: 10.4049/jimmunol.164.9.4659.

16. Watford WT, Hissong BD, Bream JH, et al. Signaling by IL-12 and IL-23 and the immunoregulatory roles of STAT4. Immunol Rev. 2004 Dec;202:139-56. doi: 10.1111/j.0105-2896.2004.00211.x.