Волчаночный нефрит как особый клинико-иммунологический фенотип системной красной волчанки

Волчаночный нефрит (ВН) является основной причиной смертности при системной красной волчанке (СКВ), поэтому его раннее выявление и лечение имеют первостепенное значение. Особенности дебюта, клинических признаков, определенные морфологические классы, а также более агрессивная терапия позволяют выделить СКВ с ВН в отдельный фенотип заболевания.

Цель исследования — охарактеризовать клинические, иммунологические и морфологические особенности фенотипа СКВ с преимущественным поражением почек на основе сравнительного анализа пациентов с ВН и без ВН.

Пациенты и методы. В исследование включено 400 пациентов с СКВ, соответствовавших критериям SLICC 2012 г., госпитализированных в ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» с 2013 по 2021 г. Диагноз ВН был установлен у 192 (48%) больных, из них у 82 (43%) он подтвержден результатами патоморфологического исследования биоптатов почек (группа СВК с ВН). У 208 (52%) пациентов поражения почек не наблюдалось, и они составили группу СКВ без ВН.

Всем пациентам выполнены стандартное обследование с оценкой активности заболевания по инДексу SLEDAI-2K, необратимых изменений органов по индексу повреждения SLICC, иммунологических нарушений, показателей клинического и биохимического анализов крови, анализа мочи по унифицированным методикам, скорости клубочковой фильтрации, а также патоморфологическое исследование биоптатов почек для подтверждения ВН при наличии соответствующей клинической картины. У пациентов обеих групп проведено сравнительное изучение основных клинических, лабораторных, иммунологических проявлений СКВ, характера дебюта заболевания, его первых клинических признаков, возможных триггерных факторов, используемых препаратов.

Результаты и обсуждение. В группе ВН инсоляция чаще была триггером развития СКВ, чем в группе без ВН (соответственно в 26 и 13% случаев; р=0,007). В свою очередь, СКВ без поражения почек чаще по сравнению с СКВ с ВН дебютировала на фоне беременности или после родов.

Первыми признаками болезни практически у 40% пациентов с ВН были протеинурия и/или изменения мочевого осадка, отеки, повышение артериального давления, развитию ВН в ряде случаев предшествовал полиартрит или сочетанное поражение кожи и суставов, но не позднее чем через 6 мес присоединялись признаки поражения почек. В группе СКВ без ВН в дебюте чаще наблюдались полиартрит (у 33%), сочетанное поражение кожи и суставов (у 26%) и синдром Рейно (у 16%; р<0,0001). У пациентов с ВН чаще отмечались эритематозное поражение кожи лица («бабочка», у 42%), серозит (экссудативный плеврит — у 44%, перикардит — у 46%, асцит и гидроторакс — у 5%;p<0,0001), а также гематологические нарушения в виде анемии (у 63%), лейкопении (у 49%) и тромбоцитопении (у 42%). При развитии ВН значимо чаще имели место острое течение и высокая активность заболевания. При исследовании иммунологических показателей в группе без ВН значимо чаще выявлялись волчаночный антикоагулянт (у 6%), антитела к SS-A/Ro и SS-B/La (у 18 и 9% пациентов соответственно), в то время как в группе ВН — гипокомплементемия (у 81%; р<0,0001). Существенно различалась также проводимая терапия: пациенты с ВН получали более высокие дозы глюкокортикоидов (р<0,0001), микофенолата мофетила и циклофосфана.

Заключение. СКВ с ВН можно считать отдельным фенотипом заболевания, обладающим совокупностью характеристик (клинические и лабораторные параметры, ответ на терапию, прогноз), которые позволяют отличать его от других вариантов СКВ.

1. Bastian H, Roseman J, Mcgwin G, et al. Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups. XII. Risk factors for lupus nephritis after diagnosis, Lupus. 2002;11(3):152-60. doi: 10.1191/0961203302lu158oa.

2. Jakes, R, Bae S, Louthrenoo W, et al. Systematic review of the epidemiology of systemic lupus erythematosus in the Asia-Pacific region: prevalence, incidence, clinical features, and mortality. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Feb;64(2):159-68. doi: 10.1002/acr.20683.

3. Bernatsky S, Boivin J, Joseph L, et al. Mortality in systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Feb;64(2): 159-68. doi: 10.1002/acr.20683.

4. Faurschou M, Starklint H, Halberg P, Jacobsen S. Prognostic factors in lupus nephritis: diagnostic and therapeutic delay increases the risk of terminal renal failure. J Rheumatol. 2006 Aug;33(8):1563-9.

5. Thompson JC, Mahajan A, Scott DA, Gairy K. The Economic Burden of Lupus Nephritis: A Systematic Literature Review. Rheumatol Ther. 2022 Feb;9(1):25-47. doi: 10.1007/s40744-021-00368-y.

6. Wakasugi D, Gono T, Kawaguchi Y, et al. Frequency of class III and IV nephritis in systemic lupus erythematosus without clinical renal involvement: an analysis of predictive measures. J Rheumatol. 2012 Jan;39(1):79-85. doi: 10.3899/jrheum.110532.

7. Christopher-Stine L, Siedner M, Lin J, et al. Renal biopsy in lupus patients with low levels of proteinuria. J Rheumatol. 2007 Feb; 34(2):332-5.

8. Olson SW, Lee JJ, Prince LK, et al. Elevated subclinical double-stranded DNA antibodies and future proliferative lupus nephritis. Clin J Am Soc Nephrol. 2013 Oct;8(10): 1702-8. doi: 10.2215/CJN.01910213. Epub 2013 Jul 5.

9. Stojan G, Petri M. Anti-C1q in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2016 Jul;25(8): 873-7. doi: 10.1177/0961203316645205.

10. Bruce I, Isenberg D, Wallace D, et al. Anti-C1q antibodies in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2015 Jan;24(1):42-9. doi: 10.1177/0961203314547791. Epub 2014 Aug 14.

11. Rovin B. Glomerular disease: Lupus nephritis treatment: are we beyond cyclophoshamide? Nat Rev Nephrol. 2009 Sep;5(9): 492-4. doi: 10.1038/nrneph.2009.130.

12. Hu W, Chen Y, Wang S, et al. Clinical-Morphological Features and Outcomes of Lupus Podocytopathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2016 Apr 7;11(4):585-92. doi: 10.2215/CJN.06720615. Epub 2016 Mar 16.

13. Song D, Wu L, Wang F, et al. The spectrum of renal thrombotic microangiopathy in lupus nephritis. Arthritis Res Ther. 2013 Jan 15;15(1):R12. doi: 10.1186/ar4142.

14. Weening J, D'Agati V, Schwartz M, et al; International Society of Nephrology Working Group on the Classification of Lupus Nephritis; Renal Pathology Society Working Group on the Classification of Lupus Nephritis. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. Kidney Int. 2004 Feb;65(2):521-30. doi: 10.1111/j.1523-1755.2004.00443.x.

15. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Chee-ma K, et al. 2019 Update of the Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann Rheum Dis. 2020 Jun; 79(6):713-23. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-216924. Epub 2020 Mar 27.

16. Furie R, Rovin B, Houssiau F, et al. Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis. N Engl J Med. 2020 Sep 17;383(12):1117-28. doi: 10.1056/NEJMoa2001180

17. Petri M, Orbai A, Alarcon G, et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012 Aug;64(8):2677-86. doi: 10.1002/art.34473.

18. Gladman DD, Ibanez D, Urowitz MB. Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000. J Rheumatol. 2002 Feb;29(2): 288-91.

19. Смирнов АВ , Шилов ЕМ, Добронравов ВА и др. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению: национальные рекомендации. http://www.nephro.ru/content/files/standards/ckdru.pdf

20. Gladman DD, Ginzler E, Goldsmith C, et al. The development and initial validation of the systemic lupus international collaborating clinics/American college of rheumatology damage index for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1996 Mar;39(3):363-9. doi: 10.1002/art.1780390303.

21. Насонова ВА. Системная красная волчанка. Москва: Медицина; 1972.

22. Barr S, Zonana-Nacach A, Magder L, Petri M. Patterns of disease activity in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1999 Dec;42(12):2682-8. doi: 10.1002/1529-0131(199912)42:12<2682::AID-ANR26>3.0.CO;2-6.

23. Dooley M, Aranow C, Ginzler E. Review of ACR renal criteria in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2004;13(11):857-60. doi: 10.1191/0961203304lu2023oa.

24. Тареева ИА. Волчаночный нефрит. Москва: Медицина; 1976.

25. Иванова ММ. Патогенетическая терапия, реабилитация и прогноз больных системной красной волчанкой с преимущественным поражением почек. Автореф. дисс. докт. мед. наук. Москва; 1984. 46 с.

26. Feldman C, Hiraki L, Liu J, et al. Epidemiology and sociodemographics of systemic lupus erythematosus and lupus nephritis among US adults with Medicaid coverage, 2000-2004. Arthritis Rheum. 2013 Mar;65(3): 753-63. doi: 10.1002/art.37795.

27. Birmingham D, Bitter J, Ndukwe E, et al. Relationship of Circulating Anti-C3b and Anti-C1q IgG to Lupus Nephritis and Its Flare. Clin J Am Soc Nephrol. 2016 Jan 7; 11(1):47-53. doi: 10.2215/CJN.03990415. Epub 2015 Dec 23.

28. Kwon O, Park J, Lee S, et al. Worse RenalPresentation and Prognosis in Initial-Onset Lupus Nephritis than Early-Onset Lupus Nephritis. Yonsei Med J. 2020 Nov;61(11): 951-7. doi: 10.3349/ymj.2020.61.11.951.

29. Tsokos GC. Systemic lupus erythemato-sus.N Engl J Med. 2011 Dec 1;365(22): 2110-21. doi: 10.1056/NEJMra1100359.

30. International Consortium for Systemic Lupus Erythematosus Genetics (SLEGEN); Harley JB, Alarcon-Riquelme ME, Criswell LA, et al. Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KI-AA1542 and other loci. Nat Genet. 2008 Feb;40(2):204-10. doi: 10.1038/ng.81. Epub 2008 Jan 20.

31. Hom G, Graham RR, Modrek B, et al. Association of systemic lupus erythematosus with C8orf13-BLK and ITGAM-ITGAX. N Engl J Med. 2008 Feb 28;358(9):900-9. doi: 10.1056/NEJMoa0707865.

32. Bolin K, Sandling JK, Zickert A, et al. Association of STAT4 polymorphism with severe renal insufficiency in lupus nephritis. PLoS One. 2013 Dec 27;8(12):e84450. doi: 10.1371/journal.pone.0084450.

33. Taylor KE, Chung SA, Graham RR, et al. Risk alleles for systemic lupus erythematosus in a large case-control collection and associations with clinical subphenotypes. PLoS Genet. 2011 Feb;7(2):e1001311. doi: 10.1371/journal.pgen.1001311.

34. Iwamoto T, Niewold TB. Genetics of human lupus nephritis. Clin Immunol. 2017 Dec;185:32-9. doi: 10.1016/j.clim.2016.09.012