Диагностическая значимость определения концентрации свободных легких цепей иммуноглобулинов в слюне при первичном синдроме Шегрена

Пролиферация и гиперактивация В-лимфоцитов в слюнных железах – особенность первичного синдрома Шегрена (ПСШ). Выявление в слюне синтезируемых B-лимфоцитами белков может иметь значение в диагностике этого заболевания.
Цель исследования – оценка диагностической значимости определения концентрации свободных легких цепей иммуноглобулинов (СЛЦ) в слюне у больных с ПСШ.
Материал и методы. В одномоментное исследование включено 24 пациента с ПСШ в возрасте старше 18 лет. Диагноз ПСШ установлен согласно классификационным критериям ACR/EULAR 2016 г. Контрольная группа состояла из 11 здоровых добровольцев. У обследованных измеряли показатели проницаемости гистогематического барьера слюнных желез для альбумина, СЛЦ. Количественное определение СЛЦ ê и ë в крови и слюне выполнялось методом иммуноферментного анализа. Проводилось иммуногистохимическое исследование биоптатов малых слюнных желез (МСЖ) с количественной оценкой CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD21+, CD68+, CD138+ клеток. Для сравнения количественных признаков использовался U-критерий Манна–Уитни. Выявление диагностических порогов концентраций СЛЦ в слюне для диагностики ПСШ осуществлялось методом ROC-анализа. Строилась кривая операционной характеристики, рассчитывались площадь под кривой, показатели диагностической специфичности, диагностической чувствительности, диагностической точности.
Результаты и обсуждение. Полученные значения соответствовали низкой проницаемости гистогематического барьера слюнных желез для альбумина и СЛЦ у пациентов с ПСШ и здоровых лиц. Медианы концентраций СЛЦ ê и ë в слюне больных с ПСШ и здоровых добровольцев составляли 1,08 [0,58; 1,91], 1,038 [0,55; 2,03] мг/л и 0,36 [0,32; 0,54], 0,35 [0,21; 0,52] мг/л соответственно. Концентрация СЛЦ в слюне больных ПСШ была статистически значимо больше, чем в контрольной группе (p<0,01). Количество СЛЦ ê и ë в слюне коррелировало со скоростью нестимулированной саливации: rs=-0,483 (p=0,02), rs=-0,491 (p=0,017) соответственно. Выявлена связь между концентрацией ë-цепей в слюне и удельным количеством CD138+ клеток: rs=0,733 (p=0,025). Статистически значимых корреляций между концентрацией ë-цепей и числом мононуклеарных клеток МСЖ не установлено. На основании результатов ROC-анализа определены диагностические пороги концентраций СЛЦ в слюне больных ПСШ. Концентрациям СЛЦ ê- и ë-типов в слюне 0,56 и 0,68 мг/л соответствуют значения площади под кривой 0,84 (95% доверительный интервал, ДИ 0,69–0,98) и 0,83 (95% ДИ 0,71–0,97), чувствительность 79,2% (95% ДИ 59,5–90,8) и 75% (95% ДИ 55,1–88), специфичность 81,8% (95% ДИ 52,3–96,8) и 90,9% (95% ДИ 62,3–99,5) соответственно. Проводилось сравнение концентраций СЛЦ в слюне у больных с ПСШ, получающих и не получающих глюкокортикоиды (ГК). Группы статистически значимо не различались по клинико-лабораторным параметрам. Медиана суточной дозы ГК в пересчете на преднизолон – 10 [5; 10] мг. Значимых различий между концентрациями СЛЦ в слюне у пациентов этих групп не обнаружено.
Заключение. Фиксируемые в слюне СЛЦ наиболее вероятно продуцируются локализованными в строме слюнных желез клетками. Определение концентрации СЛЦ в слюне может быть предложено в качестве диагностического теста для выявления ПСШ. Концентрация свободных ê-цепей в слюне может рассматриваться как суррогатный маркер доброкачественной B-клеточной пролиферации в МСЖ. Терапия низкими и средними дозами ГК при ПСШ не влияет на концентрацию СЛЦ в слюне.

1. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for Primary Sjцgren's Syndrome: A Consensus and Data-Driven Methodology Involving Three International Patient Cohorts. Arthritis Rheumatol. 2017 Jan;69(1): 35-45. doi: 10.1002/art.39859. Epub 2016 Oct 26.

2. Qin B, Wang J, Yang Z, et al. Epidemiology of primary Sjцgren's syndrome: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2015 Nov;74(11):1983-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-2053. Epub 2014 Jun 17.

3. Caporali R, Bonacci E, Epis O, et al. Safety and usefulness of minor salivary gland biopsy: retrospective analysis of 502 procedures performed at a single center. Arthritis Rheum. 2008 May 15;59(5):714-20. doi: 10.1002/art.23579.

4. Thorlacius GE, Hultin-Rosenberg L, Sandling JK, et al. Genetic and clinical basis for two distinct subtypes of primary Sjоgren's syndrome. Rheumatology (Oxford). 2021 Feb 1; 60(2):837-48. doi: 10.1093/rheumatology/keaa367.

5. Carubbi F, Alunno A, Cipriani P, et al. Different operators and histologic techniques in the assessment of germinal center-like structures in primary Sjцgren's syndrome minor salivary glands. PLoS One. 2019 Jan 25;14(1):e0211142. doi: 10.1371/journal.pone.0211142. eCollection 2019.

6. Shoenfeld Y, Meroni PL, Gershwin ME. Autoantibodies. Waltham: Elsevier; 2014. P. 233-8.

7. Brito-Zerуn P, Acar-Denizli N, Zeher M, et al. How does primary Sjögren syndrome present in biopsy-proven patients without circulating rola autoantibodies? Characteristics at diagnosis of 2073 patients from the Sjögren big data project. https://acrabstracts.org/abstract/sjogren-big-data-project-influence-ofgeolocation-on-the-phenotypic-expressionat-diagnosis-in-8310-patients-north-tosouth-gradient/

8. Aqrawi LA, Galtung HK, Guerreiro EM, et al. Proteomic and histopathological characterisation of sicca subjects and primary Sjögren's syndrome patients reveals promising tear, saliva and extracellular vesicle disease biomarkers. Arthritis Res Ther. 2019 Jul 31; 21(1):181. doi: 10.1186/s13075-019-1961-4.

9. Christodoulou MI, Kapsogeorgou EK, Moutsopoulos HM. Characteristics of the minor salivary gland infiltrates in Sjögren's syndrome. J Autoimmun. 2010 Jun;34(4):400-7. doi: 10.1016/j.jaut.2009.10.004. Epub 2009 Nov 3.

10. Nocturne G, Mariette X. B cells in the pathogenesis of primary Sjögren syndrome. Nat Rev Rheumatol. 2018 Mar;14(3):133-45. doi: 10.1038/nrrheum.2018.1. Epub 2018 Feb 8.

11. Sandhya P, Christudoss P, Kabeerdoss J, et al. Diagnostic accuracy of salivary and serum-free light chain assays in primary Sjögren's syndrome: a pilot study. Int J Rheum Dis. 2017 Jun;20(6):760-766. doi: 10.1111/1756-185X.12965. Epub 2016 Dec 30.

12. Verstappen GM, Moerman RV, van Nimwegen JF, et al. Serum immunoglobulin free light chains are sensitive biomarkers for monitoring disease activity and treatment response in primary Sjögren's syndrome. Rheumatology (Oxford). 2018 Oct 1;57(10):1812-21. doi: 10.1093/rheumatology/key180.

13. Navazesh M, Kumar SK. Measuring salivary flow: challenges and opportunities. J Am Dent Assoc. 2008 May;139 Suppl:35S-40S. doi: 10.14219/jada.archive.2008.

14. Тотолян АА. Современные подходы к диагностике иммунопатологических состояний. Медицинская иммунология. 1999;1(1-2):75-108.

15. Teppo H, Revonta M. A follow-up study of minimally invasive lip biopsy in the diagnosis of Sjögren's syndrome. Clin Rheumatol. 2007 Jul;26(7):1099-103. doi: 10.1007/s10067-006-0457-1. Epub 2006 Nov 25.

16. Katsiougiannis S, Wong DTW. The Proteomics of Saliva in Sjögren's Syndrome. Rheum Dis Clin North Am. 2016;42(3):449-56. doi: 10.1016/j.rdc.2016.03.004. Epub 2016 Jun 21.

17. Szyszko EA, Brokstad KA, Oijordsbakken G, et al. Salivary glands of primary Sjögren's syndrome patients express factors vital for plasma cell survival. Arthritis Res Ther. 2011 Jan 7;13(1):R2. doi: 10.1186/ar3220.

18. Mingueneau M, Boudaoud S, Haskett S, et al. Cytometry by time-of-flight immunophenotyping identifies a blood Sjögren's signature correlating with disease activity and glandular inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2016 Jun;137(6):1809-21.e12. doi: 10.1016/j.jaci.2016.01.024. Epub 2016 Apr 1.

19. Будкова АИ, Лапин СВ, Серебрякова МК и др. Субпопуляционный состав В-клеток периферической крови у больных системной красной волчанкой. Медицинская иммунология. 2017;19(2):175-84.

20. Hamza N, Bootsma H, Yuvaraj S, et al. Persistence of immunoglobulin-producing cells in parotid salivary glands of patients with primary Sjögren's syndrome after B cell depletion therapy. Ann Rheum Dis. 2012 Nov;71(11): 1881-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201189. Epub 2012 May 21.

21. Takeshita M, Suzuki K, Kaneda Y, et al. Antigen-driven selection of antibodies against SSA, SSB and the centromere 'complex', including a novel antigen, MIS12 complex, in human salivary glands. Ann Rheum Dis. 2020 Jan;79(1):150-8. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215862. Epub 2019 Oct 14.

22. Bookman AA, Shen H, Cook RJ, et al. Whole stimulated salivary flow: correlation with the pathology of inflammation and damage in minor salivary gland biopsy specimens from patients with primary Sjögren's syndrome but not patients with sicca. Arthritis Rheum. 2011 Jul;63(7):2014-20. doi: 10.1002/art.30295.

23. Tarn JR, Howard-Tripp N, Lendrem DW, et al. Symptom-based stratification of patients with primary Sjögren's syndrome: multi-dimensional characterisation of international observational cohorts and reanalyses of randomised clinical trials. Lancet Rheumatol. 2019 Sep 25;1(2):e85-94. doi: 10.1016/S2665-9913(19)30042-6.

24. Sandhya P, Kabeerdoss J, Christudoss P, et al. Salivary free light chains and salivary immunoglobulins as potential non-invasive biomarkers in primary Sjögren's syndrome. Int J Rheum Dis. 2022;25(1):61-9. doi: 10.1111/1756-185X.14242. Epub 2021 Nov 17.

25. Fox PC, Datiles M, Atkinson JC, et al. Prednisone and piroxicam for treatment of primary Sjögren's syndrome. Clin Exp Rheumatol. 1993 Mar-Apr;11(2):149-56.