Полиморфные варианты гена ADAMTS5 – новые маркеры гипермобильности суставов

Гипермобильность суставов (ГМС) – часто встречающийся фенотип, который может быть как самостоятельным клиническим синдромом, так и проявлением заболеваний соединительной ткани. Патогенез ГМС изучен недостаточно. ГМС может являться предрасполагающим фактором развития патологии опорно-двигательного аппарата, поэтому необходимо выявление ее молекулярных маркеров для профилактики формирования ассоциированных нарушений.
Цель исследования – поиск ассоциаций пяти полиморфных вариантов гена ADAMTS5 с ГМС и дисплазией соединительной ткани (ДСТ).
Материал и методы. Выполнено одномоментное скрининговое исследование лиц молодого возраста (n=181, средний возраст – 21,86±0,22 года). Проведен поиск ассоциаций полиморфных вариантов локусов rs226794, rs9978597, rs2830585, rs229077, rs229069 гена ADAMTS5 с ГМС, недифференцированной ДСТ и их сочетаниями. ГМС определяли по шкале Beighton, ДСТ – количественным методом. Исследование полиморфных вариантов осуществлялось с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Для сравнения качественных признаков использовали точный критерий Фишера с поправкой Йетса для таблиц сопряженности 2×2. Силу ассоциаций оценивали посредством отношения шансов (ОШ), различия считали значимыми при p<0,05, поправку на множественность сравнений проводили методом Бенджамини–Хохберга (метод контроля ожидаемой доли ложных отклонений гипотез – false discovery rate, FDR).
Результаты и обсуждение. ГМС была выявлена у 128 (70,7%), признаки ДСТ – у 129 (71,3%) пациентов, в том числе у 115 (63,5%) – в сочетании с ГМС. Обнаружены ассоциации аллеля Т и генотипа ТТ локуса rs9978597 с наличием ГМС (ОШ 5,00 и 7,81 соответственно), ДСТ (ОШ 3,13 и 3,96) и их сочетания (ОШ 6,33 и 10,23). Также была найдена ассоциация генотипа GG локуса rs226794 с изолированной ГМС (ОШ 3,87).
Заключение. Генотип GG локуса rs226794 гена ADAMTS5 является маркером изолированной ГМС, аллель T локуса rs9978597 – маркером как изолированных ГМС и ДСТ, так и их сочетания.

1. Simmonds JV, Keer RJ. Hypermobility and the hypermobility syndrome. Man Ther. 2007 Nov;12(4):298-309. doi: 10.1016/j.math.2007.05.001. Epub 2007 Jul 20.

2. Demes JS, McNair B, Taylor MRG. Use of complementary therapies for chronic pain management in patients with reported EhlersDanlos syndrome or hypermobility spectrum disorders. Am J Med Genet A. 2020 Nov; 182(11):2611-23. doi: 10.1002/ajmg.a.61837. Epub 2020 Sep 10.

3. Syx D, Symoens S, Steyaert W, et al. Ehlers-Danlos Syndrome, Hypermobility Type, Is Linked to Chromosome 8p22-8p21.1 in an Extended Belgian Family. Dis Markers. 2015;2015:828970. doi: 10.1155/2015/828970. Epub 2015 Oct 4.

4. Rymen D, Ritelli M, Zoppi N, et al. Clinical and Molecular Characterization of Classical-Like Ehlers-Danlos Syndrome Due to a Novel TNXB Variant. Genes (Basel). 2019 Oct 25;10(11):843. doi: 10.3390/genes10110843.

5. Itoh Y. Metalloproteinases: potential therapeutic targets for rheumatoid arthritis. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2015;15(3): 216-22. doi: 10.2174/1871530315666150316122335.

6. Jiang L, Lin J, Zhao S, et al. ADAMTS5 in Osteoarthritis: Biological Functions, Regulatory Network, and Potential Targeting Therapies. Front Mol Biosci. 2021 Aug 9;8:703110. doi: 10.3389/fmolb.2021.703110. eCollection 2021.

7. Malfait AM, Liu RQ, Ijiri K, et al. Inhibition of ADAM-TS4 and ADAM-TS5 prevents aggrecan degradation in osteoarthritic cartilage. J Biol Chem. 2002 Jun 21;277(25):22201-8. doi: 10.1074/jbc.M200431200. Epub 2002 Apr 15.

8. Santamaria S. ADAMTS-5: A difficult teenager turning 20. Int J Exp Pathol. 2020 Feb; 101(1-2):4-20. doi: 10.1111/iep.12344. Epub 2020 Mar 27.

9. Кадурина ТИ, Гнусаев СФ. Наследственные и многофакторные нарушения соединительной ткани у детей алгоритмы диагностики. Тактика ведения. Проект Российских рекомендаций. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2015;10(1):1-35.

10. https://sift.bii.astar.edu.sg/

11. Rodriguez-Lopez J, Mustafa Z, PomboSuarez M, et al. Genetic variation including nonsynonymous polymorphisms of a major aggrecanase, ADAMTS-5, in susceptibility to osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2008 Feb; 58(2):435-41. doi: 10.1002/art.23201.

12. Gu J, Rong J, Guan F, et al. Association of ADAMTS5 gene polymorphisms with osteoarthritis in Chinese Han population: a community-based case-control study. Rheumatol Int. 2013 Nov;33(11):2893-7. doi: 10.1007/s00296-012-2506-1. Epub 2012 Sep 9.

13. Zhou X, Jiang L, Zhang Y, et al. Genetic variation of aggrecanase-2 (ADAMTS5) in susceptibility to osteoarthritis. Braz J Med Biol Res. 2019 Jan 10;52(2):e8109. doi: 10.1590/1414-431X20188109.

14. Kao CC, Hsu HE, Chen YC, et al. The Decisive Case-Control Study Elaborates the Null Association between ADAMTS5 rs226794 and Osteoarthritis in Asians: A CaseControl Study and Meta-Analysis. Genes (Basel). 2021 Nov 28;12(12):1916. doi: 10.3390/genes12121916.

15. El Khoury L, Posthumus M, Collins M, et al. Polymorphic variation within the ADAMTS2, ADAMTS14, ADAMTS5, ADAM12 and TIMP2 genes and the risk of Achilles tendon pathology: a genetic association study. J Sci Med Sport. 2013 Nov;16(6):493-8. doi: 10.1016/j.jsams.2013.02.006. Epub 2013 Mar 11.

16. Perera RS, Dissanayake PH, Senarath U, et al. Single Nucleotide Variants of Candidate Genes in Aggrecan Metabolic Pathway Are Associated with Lumbar Disc Degeneration and Modic Changes. PLoS One. 2017 Jan 12; 12(1):e0169835. doi: 10.1371/journal.pone.0169835. eCollection 2017.

17. Huo JZ, Ji XH, Su ZY, et al. Association of ADAMTS4 and ADAMTS5 polymorphisms with musculoskeletal degenerative diseases: a systematic review and meta-analysis. Biosci Rep. 2018 Nov 30;38(6):BSR20181619. doi: 10.1042/BSR20181619. Print 2018 Dec 21.

18. Canbek U, Imerci A, Kara M, et al. Polymorphisms in ADAMTS4 and ADAMTS5 are not linked to susceptibility to knee osteoarthritis in the Turkish population. Genet Mol Res. 2016 Aug 19;15(3). doi: 10.4238/gmr.15038264.

19. Creamer KM, Partridge JF. RITS-connecting transcription, RNA interference, and heterochromatin assembly in fission yeast. Wiley Interdiscip Rev RNA. 2011 Sep-Oct;2(5): 632-46. doi: 10.1002/wrna.80. Epub 2011 Mar 23.

20. Weng K, Luo M, Dong D. Elucidation of the Mechanism by Which a ADAMTS5 Gene MicroRNA-Binding Site Single Nucleotide Polymorphism Affects the Risk of Osteoarthritis. Genet Test Mol Biomarkers. 2020 Aug; 24(8):467-77. doi: 10.1089/gtmb.2020.0067. Epub 2020 Jul 17.

21. https://mirtarbase.cuhk.edu.cn/~miRTarBase/miRTarBase_2022

22. Tyurin A, Shapovalova D, Gantseva H, et al. Association between miRNA Target Sites and Incidence of Primary Osteoarthritis in Women from Volga-Ural Region of Russia: A Case-Control Study. Diagnostics (Basel). 2021 Jul 6;11(7):1222. doi: 10.3390/diagnostics11071222.