Олокизумаб, моноклональное антитело к интерлейкину 6, в комбинации с метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом и неадекватным контролем заболевания на фоне терапии ингибиторами фактора некроза опухоли: результаты оценки эффективности и безопасности в рандомизированном контролируемом исследовании III фазы

Цель исследования – оценить эффективность и безопасность олокизумаба (ОКЗ), моноклонального антитела к интерлейкину (ИЛ) 6, по сравнению с плацебо у больных ревматоидным артритом (РА) с предшествующим неадекватным ответом на ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО α ).

Методы.В данном 24-недельном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании пациенты рандомизировались в соотношении 2:2:1 для проведения терапии ОКЗ подкожно в дозе 64 мг 1 раз в 2 нед; ОКЗ в дозе 64 мг 1 раз в 4 нед либо плацебо, в комбинации с метотрексатом. На неделе 16 пациентов, получавших плацебо, рандомизировали для проведения терапии ОКЗ в одном из двух режимов. Первичной конечной точкой являлась доля пациентов, у которых был достигнут ответ по ACR20 (20% улучшение согласно критериям ACR) на неделе 12. Важнейшей из вторичных конечных точек было достижение значения DAS28-CРБ <3,2 на неделе 12. Проводилась оценка безопасности и иммуногенности.

Результаты. У 368 рандомизированных пациентов частота ответа по ACR20 составила 60,9% в группе ОКЗ 1 раз в 2 нед, 59,6% в группе ОКЗ 1 раз в 4 нед и 40,6% в группе плацебо (p<0,01 для обоих сравнений). Между группами отмечались значимые различия по частоте достижения DAS28-CРБ <3,2 в пользу групп ОКЗ. Достигнутое улучшение сохранялось на протяжении всех 24 нед, а у пациентов, которым плацебо заменялось на ОКЗ, улучшение выявлялось после недели 16. Частота связанных с терапией серьезных нежелательных явлений составила 7% в группе ОКЗ 1 раз в 2 нед и 3,2% в группе ОКЗ 1 раз в 4 нед, в то время как в группе плацебо их не было.

Заключение. Прямое ингибирование ИЛ6 ОКЗ привело к значительному уменьшению выраженности проявлений РА по сравнению с плацебо у пациентов с неадекватным ответом на ингибиторы ФНО α , при этом профиль безопасности был схож с таковым при назначении моноклональных антител к рецептору ИЛ6.

1. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet 2016;388:2023-38.

2. Singh JA, Saag KG, Bridges SL, et al. 2015 American College of rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 2016;68:1-26.

3. Smolen JS, Landewй RBM, Bijlsma JWJ, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis 2020;79:685-99.

4. Aletaha D, Smolen JS. Diagnosis and management of rheumatoid arthritis: a review. JAMA 2018;320:1360-72.

5. Johnson KJ, Sanchez HN, Schoenbrunner N. Defining response to TNF-inhibitors In rheumatoid arthritis: the negative impact of antiTNF cycling and the need for a personalized medicine approach to identify primary nonresponders. Clin Rheumatol 2019; 38:2967-76.

6. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al. 2021 American College of rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 2021;73:1108-23.

7. Hunter CA, Jones SA. Il-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nat Immunol 2015;16:448-57.

8. Genovese MC, van der Heijde D, Lin Y, et al. Long-Term safety and efficacy of sarilumab plus methotrexate on disease activity, physical function and radiographic progression: 5 years of sarilumab plus methotrexate treatment. RMD Open 2019;5:e000887.

9. Hushaw LL, Sawaqed R, Sweis G, et al. Critical appraisal of tocilizumab in the treatment of moderate to severe rheumatoid arthritis. Ther Clin Risk Manag 2010;6:143-52.

10. Kenney B. Janssen receives complete response letter from U.S. FDA for sirukumab biologics license application, 2017. Available: https://www.jnj.com/media-center/pressreleases/janssen-receives-complete-responseletter-from-us-fda-for-sirukumabbiologicslicense-application [Accessed 1 Jul 2022].

11. Shaw S, Bourne T, Meier C, et al. Discovery and characterization of olokizumab: a humanized antibody targeting interleukin-6 and neutralizing gp130-signaling. MAbs 2014; 6:774-82.

12. Genovese MC, Fleischmann R, Furst D, et al. Efficacy and safety of olokizumab in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to TNF inhibitor therapy: outcomes of a randomised phase IIb study. Ann Rheum Dis 2014;73:1607-15.

13. Takeuchi T, Tanaka Y, Yamanaka H, et al. Efficacy and safety of olokizumab in Asian patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis, previously exposed to anti-TNF therapy: results from a randomized phase II trial. Mod Rheumatol 2016;26:15-23.

14. Smolen JS, Feist E, Fatenejad S, et al. Olokizumab versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2022; 387:715-26.

15. Nasonov E, Fatenejad S, Feist E, et al. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin 6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by methotrexate: efficacy and safety results of a randomized controlled phase III study. Ann Rheum Dis2022;81:469-79.

16. Rubin DB. Multiple imputation for nonresponse in surveys. Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Sons, Inc, 1987.

17. Fleischmann R, van Adelsberg J, Lin Y, et al. Sarilumab and Nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response or intolerance to tumor necrosis factor inhibitors. Arthritis Rheumatol 2017; 69:277-90.

18. Fleischmann R, Pangan AL, Song I-H, et al. Upadacitinib versus placebo or adalimumab in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: results of a phase III, double-blind, randomized controlled trial. Arthritis Rheumatol 2019;71: 1788-800.

19. Aletaha D, Strand V, Smolen JS, et al. Treatment-Related improvement in physical function varies with duration of rheumatoid arthritis: a pooled analysis of clinical trial results. Ann Rheum Dis 2008;67:238-43.

20. Smolen JS, Aletaha D, Grisar JC, et al. Estimation of a numerical value for jointdamage-related physical disability in rheumatoid arthritis clinical trials. Ann Rheum Dis 2010; 69:1058-64.

21. Feist E, Chohan S, Fatenejad S, et al. P131 Efficacy and safety of olokizumab in a phase III trial of patients with moderately to severely active RA inadequately controlled by methotrexate: placebo and active controlled study. Rheumatology 2021;60:keab247.126.

22. Hunter CA, Jones SA. Il-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nat Immunol 2015;16:448-57.

23. Robak T, Gladalska A, Stepie H, et al. Serum levels of interleukin-6 type cytokines and soluble interleukin-6 receptor in patients with rheumatoid arthritis. Mediators Inflamm 1998; 7:347-53.

24. Scheller J, Garbers C, Rose-John S. Interleukin-6: from basic biology to selective blockade of pro-inflammatory activities. Semin Immunol 2014;26:2-12.

25. Dougados M, van der Heijde D, Chen Y-C, et al. Baricitinib in patients with inadequate response or intolerance to conventional synthetic DMARDs: results from the RA-BUILD study. Ann Rheum Dis 2017;76:88-95.

26. Combe B, Kivitz A, Tanaka Y, et al. Filgotinib versus placebo or adalimumab in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to methotrexate: a phase III randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2021;80:848-58.

27. Kerschbaumer A, Rivai ZI, Smolen JS, et al. OP0127 CONFOUNDING EFFECTS OF CONTINUED METHOTREXATE IN PLACEBO ARMS (PLC) OF RHEUMATOID ARTHRITIS (RA) CLINICAL TRIALS – A POST-HOC ANALYSIS OF TWO RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS (RCTS). Ann Rheum Dis 2021;80:71-2.

28. Kerschbaumer A, Rivai ZI, Smolen JS. Impact of pre-existing background therapy on placebo responses in randomised controlled clinical trials of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2022. [Epub ahead of print: 20 Jun 2022].

29. Fleischmann RM, Feist E, Fatenejad S. Efficacy and safety of Olokizumab in a phase III trial of patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis inadequately controlled by TNF-αinhibitor therapy. Arthritis Rheumatol 2021;73 https://acrabstracts.org/abstract/efficacyand-safety-of-olokizumab-in-a-phase-iiitrialof-patients-with-moderately-to-severelyactive-rheumatoid-arthritis-inadequatelycontrolled-by-tnf-%ce%b1-inhibitor-therapy/

30. Feist E, Fatenejad S, Grishin S, et al. P136 Efficacy and safety of olokizumab in a phase III trial in patients with moderately to severely active RA inadequately controlled by TNF-α inhibitor therapy. Rheumatology 2021;60: keab247.132.