Ассоциация полиморфизмов генов TNFAIP3 (rs10499194) и TNF-α (rs1800629) с предрасположенностью к системной красной волчанке с ювенильным началом и ее клиническим фенотипам в российской педиатрической популяции

Многочисленные исследования последнего времени показали, что полиморфизмы генов TNFAIP3 и TNF-α связаны с восприимчивостью к некоторым аутоиммунным и воспалительным заболеваниям, включая системную красную волчанку (СКВ), системную склеродермию, ревматоидный артрит, псориаз и др. Однако результаты исследований, посвященных изучению ассоциаций между этими полиморфизмами и риском развития СКВ у детей, неоднозначны и малочисленны.

Цель исследования – проверка гипотезы о возможной связи полиморфизма rs10499194 гена TNFA1P3 и rs1800629 гена TNF-α с предрасположенностью к ювенильной СКВ (юСКВ) и ее клиническим фенотипам в российской детской популяции.

Материал и методы. Оба полиморфизма были изучены методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции в реальном времени у 63 детей (15 мальчиков и 48 девочек) с достоверным диагнозом юСКВ, средний возраст которых составил 12,3±3,2 года (3–17 лет), а средняя длительность заболевания – 4,1±2,4 года, В качестве контроля были использованы данные о частоте генотипов и аллелей соответствующих генных полиморфизмов TNFA1P3 и TNF-α у 309 здоровых неродственных доноров крови в возрасте старше 18 лет (20–45 лет).

Результаты и обсуждение. Исследование показало, что частота мутантного аллеля rs10499194Т гена TNFA1P3 у пациентов с юСКВ была значимо ниже по сравнению с контролем (20,6 и 30,7%; р=0,023), а его носительство незначительно снижало риск развития СКВ (отношение шансов, ОШ 0,58; 95% доверительный интервал, ДИ 0,32–1,05; р=0,053). Частота мутантного аллеля rs1800629A гена TNF-α была незначительно выше при юСКВ по сравнению с контролем (соответственно 38,1 и 26,2%; р=0,056), а его носительство незначительно повышало риск развития СКВ (ОШ 1,73; 95% ДИ 0,93–3,16; р=0,056). Анализ распределения частот генотипов rs10499194 в группах пациентов с артритом и без такового выявил значимые различия (р=0,003). Носительство генотипов с мутантным аллелем Т (СТ+ТТ генотипы) при юСКВ статистически значимо снижало риск развития артрита (р=0,003). В то же время у носителей хотя бы одного аллеля С риск возникновения артрита был в 3,76 раз выше, чем у носителей другого аллеля (р=0,006). Не выявлено связи rs1800629 полиморфизма гена TNF-α с клиническими фенотипами юСКВ.

Заключение. Мутантный аллель rs10499194T статистически значимо снижает риск развития артрита как одного из клинических проявлений юСКВ, а мутантный аллель rs1800629А гена TNF-α связан с тенденцией к повышению риска развития юСКВ.

1. Rahman A, Isenberg DA. Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med. 2008 Feb 28; 358(9): 929-39. doi: 10.1056/NEJMra071297

2. Petty RE, Laxer RM. Systemic lupus erythematosus. In: Cassidy JT, Petty RE, Laxer RM, Lindsley CB, editors. Textbook of Pediatric Rheumatology. Philadelphia: Elsiever Saunders; 2005. P. 342-91.

3. Han JW, Zheng HF, Cui Y, et al. Genomewide association study in a Chinese Han population identifies nine new susceptibility loci for systemic lupus erythematosus. Nat Genet. 2009 Nov;41(11):1234-7. doi: 10.1038/ng.472. Epub 2009 Oct 18.

4. Sinicato NA, Oliveira L, Lapa AT, et al. Familial aggregation of autoimmune diseases in childhood and adulthood systemic lupus erythematosus. 2016 ACR/ARHP Annual Meeting. Abstract Number: 1392.

5. Yuan YJ, Luo XB, and Shen N. Current advances in lupus genetic and genomic studies in Asia. Lupus. 2010 Oct;19(12):1374-83. doi: 10.1177/0961203310376639.

6. Musone SL, Taylor KE, Lu TT, et al. Multiple polymorphisms in the TNFAIP3 region are independently associated with systemic lupus erythematosus. Nat Genet. 2008 Sep; 40(9):1062-4. doi: 10.1038/ng.202.

7. Nititham J, Taylor KE, Gupta R, et al. Meta-analysis of the TNFAIP3 region in psoriasis reveals a risk haplotype that is distinct from other autoimmune diseases. Genes Immun. 2015 Mar;16(2):120-6. doi: 10.1038/gene.2014.75. Epub 2014 Dec 18.

8. Chen S, Wang Q, Wu Z, et al. Genetic association study of TNFAIP3, IFIH1, IRF5 polymorphisms with polymyositis/dermatomyositis in Chinese Han population. PLoS One. 2014 Oct 22;9(10):e110044. doi: 10.1371/journal.pone.0110044. eCollection 2014.

9. Vereecke L, Beyaert R, van Loo G. The ubiquitin-editing enzyme A20 (TNFAIP3) is a central regulator of immunopathology. Trends Immunol. 2009 Aug;30(8): 383-91. doi: 10.1016/j.it.2009.05.007. Epub 2009 Jul 28.

10. Matmati M, Jacques P, Maelfait J, et al. A20 (TNFAIP3) deficiency in myeloid cells triggers erosive polyarthritis resembling rheumatoid arthritis. Nat Genet. 2011 Aug 14; 43(9):908-12. doi: 10.1038/ng.874.

11. Chu Y, Vahl JC, Kumar D, et al. B cells lacking the tumor suppressor TNFAIP3/A20 display impaired differentiation and hyperactivation and cause inflammation and autoimmunity in aged mice. Blood. 2011 Feb 17; 117(7):2227-36. doi: 10.1182/blood-2010-09-306019. Epub 2010 Nov 18.

12. Kool M, van Loo G, Waelput W, et al. The ubiquitin-editing protein A20 prevents dendritic cell activation, recognition of apoptotic cells, and systemic autoimmunity. Immunity. 2011 Jul 22;35(1):82-96. doi: 10.1016/j.immuni.2011.05.013. Epub 2011 Jun 30.

13. Sun SC, Chang JH, Jin J. Regulation of nuclear factor-kappaB in autoimmunity. Trends Immunol. 2013 Jun;34(6):282-9. doi: 10.1016/j.it.2013.01.004. Epub 2013 Feb 20.

14. Liu X, Qin H, Wu J, Xu J. Association of TNFAIP3 and TNIP1 polymorphisms with systemic lupus erythematosus risk: A metaanalysis. Gene. 2018 Aug 20;668:155-65. doi: 10.1016/j.gene.2018.05.062. Epub 2018 May 18.

15. Allanore Y, Saad M, Dieude P, et al. Genome-wide scan identifies TNIP1, PSORS1C1, and RHOB as novel risk loci for systemic sclerosis. PLoS Genet. 2011 Jul;7(7): e1002091. doi: 10.1371/journal.pgen.1002091. Epub 2011 Jul 7.

16. Zhang L, Yuan X, Zhou Q, et al. Associations Between TNFAIP3 Gene Polymorphisms and Rheumatoid Arthritis Risk: A Metaanalysis. Arch Med Res. 2017 May;48(4): 386-92. doi: 10.1016/j.arcmed.2017.08.003. Epub 2017 Sep 6.

17. Li XL, Yu H, Wu GS. Investigating the genetic association of HCP5, SPATA2, TNIP1, TNFAIP3 and COG6 with psoriasis in Chinese population. Int J Immunogenet. 2014 Dec; 41(6):503-7. doi: 10.1111/iji.12150. Epub 2014 Sep 27.

18. Yap DY, Lai KN. Cytokines and their roles in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus: from basics to recent advances. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:365083. doi: 10.1155/2010/365083. Epub 2010 May 6.

19. Sabry A, Sheashaa H, El-Husseini A, et al. Proinflammatory cytokines (TNF-alpha and IL-6) in Egyptian patients with SLE: its correlation with disease activity. Cytokine. 2006 Aug; 35(3-4):148-53. doi: 10.1016/j.cyto.2006.07.023. Epub 2006 Oct 5.

20. Aringer M, Smolen JS. Tumor necrosis factor and other proinflammatory cytokines in systemic lupus erythematosus: a rationale for therapeutic intervention. Lupus. 2004;13(5): 344-7. doi: 10.1191/0961203303lu1024oa.

21. Aringer M, Smolen JS. Complex cytokine effects in a complex autoimmune disease: tumor necrosis factor in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther. 2003;5(4):172-7. doi: 10.1186/ar770. Epub 2003 May 14.

22. Joseph A, Brasington R, Kahl L, et al. Immunologic rheumatic disorders. J Allergy Clin Immunol. 2010 Feb;125(2 Suppl 2):S204-15. doi: 10.1016/j.jaci.2009.10.067.

23. Zuniga J, Vargas-Alarcon G, HernandezPacheco G, et al. Tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphisms in Mexican patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Genes Immun. 2001 Nov;2(7):363-6. doi: 10.1038/sj.gene.6363793.

24. Azizah MR, Kuak SH, Ainol SS, et al. Association of the tumor necrosis factor alpha gene polymorphism with susceptibility and clinical-immunological findings of systemic lupus erythematosus. Asian Pac J Allergy Immunol. 2004 Jun-Sep;22(2-3):159-63.

25. Lin YJ, Chen RH, Wan L, et al. Association of TNF-α gene polymorphisms with systemic lupus erythematosus in Taiwanese patients. Lupus. 2009 Oct;18(11):974-9. doi: 10.1177/0961203309105361.

26. Hirankarn N, Avihingsanon Y, Wongpiyabovorn J. Genetic susceptibility to SLE is associated with TNF-alpha gene polymorphism -863, but not -308 and -238, in Thai population. Int J Immunogenet. 2007 Dec;34(6):425- 30. doi: 10.1111/j.1744-313X.2007.00715.x.

27. Lee YH, Harley JB, Nath SK. Meta-analysis of TNF-alpha promoter –308 A/G polymorphism and SLE susceptibility. Eur J Hum Genet. 2006 Mar;14(3):364-71. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201566.

28. Lee YH, Ji JD, Song GG. Tumor necrosis factor-alpha promoter –308 A/G polymorphism and rheumatoid arthritis susceptibility: A meta-analysis. J Rheumatol. 2007 Jan; 34(1):43-9. Epub 2006 Nov 15.

29. Aringer A, Steiner G, Graninger WB, et al. Effects of short-term infliximab therapy on autoantibodies in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2007 Jan;56(1): 274-9. doi: 10.1002/art.22327.

30. Jimenez-Morales S, Velazquez-Cruz R, Ramirez-Bello J, et al. Tumor necrosis factoralpha is a common genetic risk factor for asthma, juvenile rheumatoid arthritis, and systemic lupus erythematosus in a Mexican pediatric population. Hum Immunol. 2009 Apr; 70(4):251-6. doi: 10.1016/j.humimm.2009. 01.027. Epub 2009 Feb 4.

31. Torrente-Segarra V, Monte TCS, RuaFigueroa I, et al. Juvenile- and adult-onset systemic lupus erythematosus: a comparative study in a large cohort from the Spanish Society of Rheumatology Lupus Registry (RELESSER). Clin Exp Rheumatol Nov-Dec 2017;35(6):1047-1055.

32. Ciccacci C, Latini A, Perricone C, et al. TNFAIP3 Gene Polymorphisms in Three Common Autoimmune Diseases: Systemic Lupus Erythematosus, Rheumatoid Arthritis, and Primary Sjogren Syndrome-Association with Disease Susceptibility and Clinical Phenotypes in Italian Patients. J Immunol Res. 2019 Aug 27;2019:6728694. doi: 10.1155/2019/6728694.

33. Li G, Liu H , Li Y, et al. Genetic heterogeneity in Chinese children with systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol. 2021 Jan-Feb;39(1):214-22. doi: 10.55563/clinexprheumatol/zte897.

34. Han JW , Wang Y , Li HB, et al. Single nucleotide polymorphisms of TNFAIP3 are associated with systemic lupus erythematosus in Han Chinese population. Int J Immunogenet. 2016 Apr;43(2):96-100. doi: 10.1111/ iji.12250.

35. Lopez P, Gomez J, Prado C, et al. Influence of functional interleukin 10/tumor necrosis factor-alpha polymorphisms on interferon-alpha, IL-10, and regulatory T cell population in patients with systemic lupus erythematosus receiving antimalarial treatment. J Rheumatol. 2008 Aug;35(8):1559-66. Epub 2008 Jun 15.

36. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997 Sep;40(9):1725. doi: 10.1002/art.1780400928.

37. Petri M, Orbai AM, Alarcуn GS, et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for Systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012 Aug;64(8):2677- 86. doi: 10.1002/art.34473.

38. Graham RR, Cotsapas C, Davies L, et al. Genetic variants near TNFAIP3 on 6q23 are associated with systemic lupus erythematosus. Nat Genet. 2008 Sep;40(9):1059-61. doi: 10.1038/ng.200.

39. Plenge RM, Cotsapas C, Davies L, et al. Two independent alleles at 6q23 associated with risk of rheumatoid arthritis. Nat Genet. 2007 Dec;39(12):1477-82. doi: 10.1038/ng.2007.27. Epub 2007 Nov 4.

40. Wang MJ, Yang HY, Zhang H, et al. TNFAIP3 gene rs10499194, rs13207033 polymorphisms decrease the risk of rheumatoid arthritis. Oncotarget. 2016 Dec 13;7(50): 82933-82942. doi: 10.18632/oncotarget.12638.

41. Mahto H, Tripathy R, Meher BM, et al. TNF-α promoter polymorphisms (G-238A and G-308A) are associated with susceptibility to Systemic Lupus Erythematosus (SLE) and P. falciparum malaria: a study in malaria endemic area. Sci Rep. 2019 Aug 13;9(1):11752. doi: 10.1038/s41598-019-48182-5.

42. Parks CG, Pandey JP, Dooley MA, et al. Genetic polymorphisms in tumor necrosis factor (TNF)-alpha and TNF-beta in a population-based study of systemic lupus erythematosus: associations and interaction with the interleukin-1alpha-889 C/T polymorphism. Hum Immunol. 2004 Jun;65(6):622-31. doi: 10.1016/j.humimm.2004.03.001.