Отдаленные результаты терапии с последовательным применением ритуксимаба и белимумаба у пациентов с системной красной волчанкой

   Цель – оценить эффективность комбинированной терапии с применением ритуксимаба (РТМ) и белимумаба (БЛМ) у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) при длительном наблюдении.

   Материал и методы. Включено 12 пациентов с достоверной СКВ высокой и средней степени активности. У 9 из них отмечались кожно-суставные проявления, у остальных – поражение почек, периферической нервной системы, васкулит. Пациенты получали РТМ в дозе 500–2000 мг с премедикацией 6-метилпреднизолоном, а затем – БЛМ по стандартной схеме 10 мг/кг 1 раз в месяц. Больные были разделены на две группы в зависимости от времени оценки отдаленных результатов. В 1-й группе были проанализированы данные через 7–9 лет (n = 4), во 2-й – через 2–4 года (n = 8) после назначения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). Оценивались эффективность и переносимость терапии, активность СКВ, а также дозы пероральных глюкокортикоидов (ГК).

   Результаты и обсуждение. На фоне комбинированной терапии через 1 год клинико-иммунологический ответ был получен у 11 из 12 пациентов (медиана SLEDAI-2K исходно – 10 [9,5; 14,5] баллов, через 6 и 12 мес после назначения БЛМ – 4 [2; 6] балла). При назначении ГИБП в первые 2 года болезни пациенты лучше отвечали на терапию, у них наблюдалась более значимая положительная динамика клинико-лабораторных показателей. В последующем терапия БЛМ была ограничена в среднем 2 годами, за это время достигалась стойкая ремиссия. Назначение ГИБП позволило использовать в качестве инициирующей терапии при обострении СКВ средние и низкие дозы ГК с последующим их снижением. Клиническая ремиссия была достигнута и сохраняется у 7 пациентов, обострение в разные сроки после отмены ГИБП возникло у 3, ускользание эффекта – у 1 и результата не получено на фоне комбинированной терапии еще у 1 больного.

   Заключение. Наиболее выраженного положительного результата можно ожидать при назначении ГИБП по возможности в максимально ранние сроки после установления диагноза (в первые 2 года болезни). Инфузии БЛМ желательно проводить, согласно рекомендациям, 1 раз в месяц, без длительных перерывов между введениями в течение не менее 2 лет и продолжать до получения стойкого эффекта. Применение низких доз ГК и их отмена – достижимая цель, однако требуется тщательный мониторинг пациентов для выявления ранних симптомов обострения.

1. Wahren-Herlenius M, Dörner T. Immunopathogenic mechanisms of systemic autoimmune disease. Lancet. 2013 Aug 31; 382(9894):819-31. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60954-X.

2. Kaul A, Gordon C, Crow MK, et al. Systemic lupus erythematosus. Nat Rev Dis Primers. 2016 Jun 16;2:16039. doi: 10.1038/nrdp.2016.39.

3. Parra Sanchez AR, Voskuyl AE, van Vollenhoven RF. Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: Advancing towards its implementation. Nat Rev Rheumatol. 2022 Mar; 8(3):146-157. doi: 10.1038/s41584-021-00739-3. Epub 2022 Jan 17.

4. Dörner T, Furie R. Novel paradigms in systemic lupus erythematosus. Lancet. 2019 Jun 8;393(10188):2344-2358. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30546-X. Epub 2019 Jun 6.

5. Соловьев СК, Асеева ЕА, Зоткин ЕГ и др. Проблемы низкой активности и ремиссии при системной красной волчанке. Научно-практическая ревматология. 2019;57(2):218-221.

6. Weiner GJ. Rituximab: mechanism of action. Semin Hematol. 2010 Apr;47(2):115-23. doi: 10.1053/j.seminhematol.2010.01.011.

7. Townsend MJ, Monroe JG, Chan AC. B-cell targeted therapies in human autoimmune diseases: an updated perspective. Immunol Rev. 2010 Sep;237(1):264-83. doi: 10.1111/j.1600-065X.2010.00945.x.

8. Rehnberg M, Amu S, Tarkowski A, et al. Short- and long-term effects of anti-CD20 treatment on B cell ontogeny in bone marrow of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2009;11(4):R123. doi: 10.1186/ar2789. Epub 2009 Aug 17.

9. Bossen C, Schneider P. BAFF, APRIL and their receptors: structure, function and signaling. Semin Immunol. 2006 Oct;18(5):263-75. doi: 10.1016/j.smim.2006.04.006. Epub 2006 Aug 17.

10. Jacobi AM, Huang W, Wang T, et al. Effect of long-term belimumab treatment on B cells in systemic lupus erythematosus: extension of a phase II, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study. Arthritis Rheum. 2010 Jan; 62(1):201-10. doi: 10.1002/art.27189.

11. Ramanujam M, Wang X, Huang W, et al. Similarities and differences between selective and nonselective BAFF blockade in murine SLE. J Clin Invest. 2006 Mar;116(3):724-34. doi: 10.1172/JCI26385. Epub 2006 Feb 16.

12. Cambridge G, Isenberg DA, Edwards JC, et al. B cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus: relationships among serum B lymphocyte stimulator levels, autoantibody profile and clinical response. Ann Rheum Dis. 2008 Jul;67(7):1011-6. doi: 10.1136/ard.2007.079418. Epub 2007 Oct 25.

13. Carter LM, Isenberg DA, Ehrenstein MR. Elevated serum BAFF levels are associated with rising anti-double-stranded DNA antibody levels and disease flare following B cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2013 Oct;65(10): 2672-9. doi: 10.1002/art.38074.

14. Petri M, Orbai AM, Alarcon GS, et al. Derivation and Validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheum. 2012 Aug;64(8): 2677-86. doi: 10.1002/art.34473.

15. Gladman DD, Ibanez D, Urowitz MB. Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000. J Rheumatol. 2002 Feb;29(2): 288-91.

16. Petri М, Buyon J, Kalunian K, et al. Revision of the SELENA Flare Index. Arthritis Rheum. 2009;60(Suppl):16-21.

17. Реброва ОЮ. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. Москва: МедиаСфера; 2002. 312 с.

18. Lee YH, Song GG. Anifrolumab for the treatment of active systemic lupus erythematosus: a meta-analysis of randomized controlled trials. Z Rheumatol. 2021 Dec;80(10): 988-994. doi: 10.1007/s00393-020-00928-7. Epub 2020 Nov 20.

19. Gladman D, Ginzler E, Goldsmith C, et al. The development and initial validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology (SLICC/ACR) Damage Index for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheum. 1996 Mar;39(3):363-9. doi: 10.1002/art.1780390303

20. Kraaij T, Huizinga TW, Rabelink TJ, et al. Belimumab after rituximab as maintenance therapy in lupus nephritis. Rheumatology (Oxford). 2014 Nov;53(11):2122-4. doi: 10.1093/rheumatology/keu369. Epub 2014 Sep 8.

21. Shipa M, Embleton-Thirsk A, Parvaz M, et al; BEAT-LUPUS Investigators. Effectiveness of Belimumab After Rituximab in Systemic Lupus Erythematosus : A Randomized Controlled Trial. Ann Intern Med. 2021 Dec; 174(12):1647-1657. doi: 10.7326/M21-2078. Epub 2021 Oct 26.

22. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02260934

23. Teng YKO, Bruce IN, Diamond B, et al. Phase III, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, 104-week study of subcutaneous belimumab administered in combination with rituximab in adults with systemic lupus erythematosus (SLE): BLISS-BELIEVE study protocol. BMJ Open. 2019 Mar 20;9(3):e025687. doi: 10.1136/bmjopen-2018-025687.

24. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03747159

25. Kraaij T, Kamerling SWA, de Rooij ENM, et al. The NET-effect of combining rituximab with belimumab in severe systemic lupus erythematosus. J Autoimmun. 2018 Jul;91: 45-54. doi: 10.1016/j.jaut.2018.03.003. Epub 2018 Apr 7.

26. Kraaij T, Arends EJ, van Dam LS, et al. Long-term effects of combined B-cell immunomodulation with rituximab and belimumab in severe, refractory systemic lupus erythematosus: 2-year results. Nephrol Dial Transplant. 2021 Jul 23;36(8):1474-1483. doi: 10.1093/ndt/gfaa117.

27. Асеева ЕА, Лила АМ, Соловьев СК и др. Клинико-иммунологические фенотипы системной красной волчанки, выделенные на основании кластерного анализа данных 400 пациентов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой». Современная ревматология. 2022;16(5):13-21. [Aseeva EA, Lila AM, Soloviev SK, et al. Clinical and immunological phenotypes of systemic lupus erythematosus, identified based on cluster analysis of data from 400 patients from V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2022;16(5):13-21. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2022-5-13-21