Взаимосвязь полиморфизмов генов IRF5 (rs2004640), STAT4 (rs7574865) и TNFAIP3 (rs6920220, rs2230926) с синдромом Шегрена и его осложнением – MALT-лимфомой

   Появляется все больше данных, подтверждающих вклад не-HLA-генетических маркеров в предрасположенность к развитию синдрома Шегрена (СШ) и его тяжелого осложнения – MALT-лимфомы.

   Цель исследования – изучить ассоциацию полиморфизмов генов IRF5 (rs2004640), STAT4 (rs7574865) и TNFAIP3 (rs6920220, rs2230926) с предрасположенностью к развитию СШ и MALT-лимфомы.

   Материал и методы. В исследование включено 80 больных СШ (основная группа) и 103 индивида без аутоиммунной патологии (контрольная группа), сопоставимых по полу и возрасту с больными основной группы. У 16 пациентов была выявлена MALT-лимфома. Генотипирование полиморфизмов генов IRF5 (rs2004640), STAT4 (rs7574865), TNFAIP3 (rs6920220, rs2230926) выполнено методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием оригинальных аллель-специфических зондов, меченных различными флюоресцентными метками.

   Результаты и обсуждение. Распределение генотипов и аллелей гена STAT4 статистически значимо различалось в основной и контрольной группах (р = 0,0005 и р = 0,0001 соответственно). Наличие гомозиготного генотипа ТТ повышало риск развития СШ более чем в 8 раз по сравнению с генотипами TG+GG (отношение шансов, ОШ 8,2; 95 % доверительный интервал, ДИ 2,5–30,0; р = 0,0001). Полиморфизм гена TNFAIP3 rs2230926 также был ассоциирован с риском развития СШ: наличие генотипа TG значимо повышало вероятность возникновения СШ по сравнению с генотипом TT (ОШ 6,4; 95 % ДИ 1,2–44,3; р = 0,01). Наличие MALT-лимфомы было ассоциировано с полиморфизмом rs6920220 гена TNFAIP3. У 10 (62,5%) из 16 больных с MALT-лимфомой имелся хотя бы один минорный аллель А (AA + GA), в то время как при отсутствии MALT-лимфомы хотя бы один минорный аллель А обнаружен лишь в 32,8 % случаев (ОШ 3,4; 95 % ДИ 1,1–10,7; p = 0,03). Кроме того, была выявлена взаимосвязь генотипа rs7574865 ТТ гена STAT4 с риском развития при СШ тяжелой лейкопении, которая у носителей генотипа ТТ встречалась значимо чаще, чем у лиц с генотипом GG+GT (ОШ 4,9; 95 % ДИ 1,7–14,4; p = 0,004). Полиморфизм гена IRF5 (rs2004640) не был ассоциирован ни с риском развития СШ, ни с его клиническими проявлениями.

   Заключение. Полиморфизмы rs7574865 гена STAT4, rs6920220, rs2230926 гена TNFAIP3 связаны с риском развития либо СШ, либо его тяжелых осложнений – MALT-лимфомы и лейкопении.

1. Сафонова ТН, Васильев ВИ, Лихванцева ВГ. Синдром Шегрена: Руководство для врачей. Москва: Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова; 2013. 600 с.

2. Negrini S, Emmi G, Greco M, et al. Sjögren's syndrome: a systemic autoimmune disease. Clin Exp Med. 2022 Feb;22(1):9-25. doi: 10.1007/s10238-021-00728-6.

3. Васильев ВИ, Пробатова НА, Тупицын НН и др. MALT-лимфомы при болезни Шегрена. Терапевтический архив. 2006;78(1):45-52.

4. Zintzaras E, Voulgarelis M, Moutsopoulos HM, et al. The risk of lymphoma development in autoimmune diseases: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2005 Nov 14;165(20): 2337-44. doi: 10.1001/archinte.165.20.2337.

5. Johnsen SJ, Brun JG, Gøransson LG, et al. Risk of non-Hodgkin's lymphoma in primary Sjögren's syndrome: a population-based study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013 May;65(5): 816-21. doi: 10.1002/acr.21887.

6. Nezos A, Mavragani CP. Contribution of Genetic Factors to Sjögren's Syndrome and Sjögren's Syndrome Related Lymphomagenesis. J Immunol Res. 2015;2015:754825. doi: 10.1155/2015/754825. Epub 2015 Oct 15.

7. Björk A, Mofors J, Wahren-Herlenius M, et al. Environmental factors in the pathogenesis of primary Sjögren's syndrome. J Intern Med. 2020 May;287(5):475-492. doi: 10.1111/joim.13032.

8. Bombardieri M, Argyropoulou OD, Ferro F, et al. One year in review 2020: pathogenesis of primary Sjögren's syndrome. Clin Exp Rheumatol. 2020 Jul-Aug;38 Suppl 126(4):3-9.

9. Thorlacius GE, Björk A, Wahren-Herlenius M, et al. Genetics and epigenetics of primary Sjögren syndrome: implications for future therapies. Nat Rev Rheumatol. 2023 May; 19(5):288-306. doi: 10.1038/s41584-023-00932-6.

10. Reveille JD, Wilson RW, Provost TT, et al. Primary Sjögren's syndrome and other autoimmune diseases in families. Prevalence and immunogenetic studies in six kindreds. Ann Intern Med. 1984 Dec;101(6):748-56. doi: 10.7326/0003-4819-101-6-748.

11. Kuo CF, Grainge MJ, Valdes AM, et al. Familial Risk of Sjögren's Syndrome and Co-aggregation of Autoimmune Diseases in Affected Families: A Nationwide Population Study. Arthritis Rheumatol. 2015 Jul;67(7):1904-12. doi: 10.1002/art.39127.

12. Gershwin ME, Terasaki PI, Graw R, Chused TM. Increased frequency of HL-A8 in Sjögren's syndrome. Tissue Antigens. 1975 Nov;6(5):342-6. doi: 10.1111/j.1399-0039.1975.tb00653.x.

13. Chused TM, Kassan SS, Opelz G. Sjögren's syndrome associated with HLA Dw3. N Engl J Med. 1977 Apr 21;296(16): 895-7. doi: 10.1056/NEJM197704212961602.

14. Teos LY, Alevizos I. Genetics of Sjögren's syndrome. Clin Immunol. 2017 Sep;182:41-47. doi: 10.1016/j.clim.2017.04.018.

15. Lessard CJ, Li H, Adrianto I, et al. Variants at multiple loci implicated in both innate and adaptive immune responses are associated with Sjögren's syndrome. Nat Genet. 2013 Nov;45(11):1284-92. doi: 10.1038/ng.2792.

16. Harris VM, Scofield RH, Sivils KL, et al. Genetics in Sjögren's syndrome: where we are and where we go. Clin Exp Rheumatol. 2019 May-Jun;37 Suppl 118(3):234-239.

17. Thorlacius GE, Björk A, Wahren-Herlenius M, et al. Genetics and epigenetics of primary Sjögren syndrome: implications for future therapies. Nat Rev Rheumatol. 2023 May; 19(5):288-306. doi: 10.1038/s41584-023-00932-6.

18. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al. International Sjögren's Syndrome Criteria Working Group. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren's syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Ann Rheum Dis. 2017 Jan;76(1):9-16. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210571.

19. Гусева ИА, Демидова НВ, Сорока НЕ и др. Исследование полиморфизмов генов-кандидатов иммунного ответа как маркеров риска развития ревматоидного артрита и продукции аутоантител. Научно-практическая ревматология. 2016: 54(1);21-30.

20. Eriksson P, Brun JG, Wang C, et al. Additive effects of the major risk alleles of IRF5 and STAT4 in primary Sjögren's syndrome. Genes Immun. 2009 Jan;10(1):68-76. doi: 10.1038/gene.2008.94.

21. Korman BD, Alba MI, Le JM, et al. Variant form of STAT4 is associated with primary Sjögren's syndrome. Genes Immun. 2008 Apr;9(3):267-70. doi: 10.1038/gene.2008.1.

22. Li H, Ice JA, Lessard CJ, Sivils KL. Interferons in Sjögren's Syndrome: Genes, Mechanisms, and Effects. Front Immunol. 2013 Sep 20;4:290. doi: 10.3389/fimmu.2013.00290.

23. Takaoka A, Yanai H, Kondo S, et al. Integral role of IRF-5 in the gene induction programme activated by Toll-like receptors. Nature. 2005 Mar 10;434(7030):243-9. doi: 10.1038/nature03308.

24. Watford WT, Hissong BD, Bream JH, et al. Signaling by IL-12 and IL-23 and the immunoregulatory roles of STAT4. Immunol Rev. 2004 Dec;202:139-56. doi: 10.1111/j.0105-2896.2004.00211.x.

25. Kaplan MH. STAT4: a critical regulator of inflammation in vivo. Immunol Res. 2005; 31(3):231-42. doi: 10.1385/IR:31:3:231.

26. Palomino-Morales RJ, Diaz-Gallo LM, Witte T, et al. Influence of STAT4 polymorphism in primary Sjögren’s syndrome. J Rheumatol. 2010 May;37(5):1016-9. doi: 10.3899/jrheum.091007. Epub 2010 Apr 1.

27. Gestermann N, Mekinian A, Comets E, et al. STAT4 is a confirmed genetic risk factor for Sjögren’s syndrome and could be involved in type 1 interferon pathway signaling. Genes Immun. 2010 Jul;11(5):432-8. doi: 10.1038/gene.2010.29. Epub 2010 Jun 10.

28. Colafrancesco S, Ciccacci C, Priori R, et al. STAT4, TRAF3IP2, IL10, and HCP5 Polymorphisms in Sjögren's Syndrome: Association with Disease Susceptibility and Clinical Aspects. J Immunol Res. 2019 Feb 10; 2019:7682827. doi: 10.1155/2019/7682827.

29. Miceli-Richard C, Comets E, Loiseau P, et al. Association of an IRF5 gene functional polymorphism with Sjögren's syndrome. Arthritis Rheum. 2007 Dec;56(12):3989-94. doi: 10.1002/art.23142.

30. Ciccacci C, Latini A, Perricone C, et al. TNFAIP3 Gene Polymorphisms in Three Common Autoimmune Diseases: Systemic Lupus Erythematosus, Rheumatoid Arthritis, and Primary Sjögren Syndrome-Association with Disease Susceptibility and Clinical Phenotypes in Italian Patients. J Immunol Res. 2019 Aug 27;2019:6728694. doi: 10.1155/2019/6728694.

31. Khatri B, Tessneer KL, Rasmussen A, et al. Genome-wide association study identifies Sjögren's risk loci with functional implications in immune and glandular cells. Nat Commun. 2022 Jul 27;13(1):4287. doi: 10.1038/s41467-022-30773-y.

32. Nezos A, Gkioka E, Koutsilieris M, et al. TNFAIP3 F127C Coding Variation in Greek Primary Sjögren's Syndrome Patients. J Immunol Res. 2018 Dec 19;2018:6923213. doi: 10.1155/2018/6923213.

33. Nocturne G, Tarn J, Boudaoud S, et al. Germline variation of TNFAIP3 in primary Sjögren’s syndrome-associated lymphoma. Ann Rheum Dis. 2016 Apr;75(4):780-3. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207731. Epub 2015 Sep 2.

34. Velissari A, Vassilakopoulos TP, Angelopoulou MK, et al. Genetic polymorphisms and risk of MALT lymphoma in Greek population. Curr Res Transl Med. 2022 May;70(2):103330. doi: 10.1016/j.retram.2021.103330.

35. Vereecke L, Beyaert R, van Loo G. The ubiquitin-editing enzyme A20 (TNFAIP3) is a central regulator of immunopathology. Trends Immunol. 2009 Aug;30(8):383-91. doi: 10.1016/j.it.2009.05.007. Epub 2009 Jul 28.

36. Zhang M, Peng LL, Wang Y, et al. Roles of A20 in autoimmune diseases. Immunol Res. 2016 Apr;64(2):337-44. doi: 10.1007/s12026-015-8677-6.

37. Lee EG, Boone DL, Chai S, et al. Failure to regulate TNF-induced NF-κB and cell death responses in A20-deficient mice. Science. 2000 Sep 29;289(5488):2350-4. doi: 10.1126/science.289.5488.2350.