Ассоциация высокой скорости гликолиза и активности разобщения окисления и фосфорилирования в клетках крови больных на поздней стадии остеоартрита коленного сустава с развитием послеоперационной боли

Цель исследования – определить связь экспрессии генов, опосредующих продукцию клеточной энергии, с развитием хронической послеоперационной боли (ПБ) после тотального эндопротезирования (ТЭ) коленного сустава (КС) у больных остеоартритом (ОА).

Материал и методы. Перед ТЭ исследована кровь у 50 пациентов с III–IV стадией ОА КС и жалобами на постоянную боль и нарушение функции сустава. Группу контроля составили 26 здоровых лиц. Интенсивность боли оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), краткому опроснику BPI и индексу WOMAC, наличие невропатической боли – по опросникам DN4 и PainDETECT. Развитие ПБ анализировали через 3 и 6 мес после ТЭ. Суммарную РНК, выделенную из крови, использовали для определения экспрессии генов ПКМ2, ЛДГ, СДГ, AMPKα, ПДГ, ИДГ, МДГ и АТФ-синтазы с помощью количественной обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Результаты и обсуждение. ПБ ≥30 мм по ВАШ выявлена у 17 больных. Перед ТЭ экспрессия всех исследуемых генов была значимо повышена по сравнению с таковой в группе контроля. Однако различий клинических, болевых и функциональных показателей в обследованной группе пациентов с ОА не наблюдалось. До операции у пациентов, у которых впоследствии развилась ПБ, отмечалась значительно более высокая экспрессия генов, связанных с гликолизом (ПКМ2, ЛДГ), циклом Кребса (СДГ) и основного регулятора энергетического метаболизма (AMPKα), по сравнению с больными, удовлетворенными результатами ТЭ. В то же время не обнаружено различий в экспрессии ПДГ и других генов ферментов цикла Kребса (ИДГ, МДГ), а также АТФ-синтазы у пациентов с ПБ и без ПБ.

Заключение. Развитие ПБ связано с более высокой скоростью гликолиза и недостатком энергии предположительно вследствие более высокой активности разобщения окисления и фосфорилирования, которую можно наблюдать до ТЭ.

1. Hunter DJ, Felson DT. Osteoarthritis. BMJ. 2006 Mar 18;332(7542):639-42. doi: 10.1136/bmj.332.7542.639.

2. Abramson SB, Attur M. Developments in the scientific understanding of osteoarthritis. Arthritis Res Ther. 2009;11(3):227. doi: 10.1186/ar2655. Epub 2009 May 19.

3. Wylde V, Hewlett S, Learmonth ID, et al. Persistent pain after joint replacement: prevalence, sensory qualities, and postoperative determinants. Pain. 2011 Mar;152(3): 566-572. doi: 10.1016/j.pain.2010.11.023. Epub 2011 Jan 15.

4. Orita S, Ishikawa T, Miyagi M, et al. Painrelated sensory innervation in monoiodoacetate-induced osteoarthritis in rat knees that gradually develops neuronal injury in addition to inflammatory pain. BMC Musculoskelet Disord. 2011 Jun 16;12:134. doi: 10.1186/1471-2474-12-134.

5. Ordeberg G. Characterization of joint pain in human OA. Novartis Found Symp. 2004: 260:105-15.

6. Attur MI, Belitskaya-Levy C, Krasnokutsky S, et al. Increased interleukin-1 gene expression in peripheral blood leukocytes is associated with increased pain and predicts risk for progression of symptomatic knee osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2011 Jul;63(7): 1908-17. doi: 10.1002/art.30360.

7. Vardeh D, Wang D, Costigan M, et al. COX2 in CNS neural cells mediates mechanical inflammatory pain hypersensitivity in mice. J Clin Invest. 2009 Feb;119(2):287-94. doi: 10.1172/JCI37098 Epub 2009 Jan 5.

8. Leichsenring A, Bäcker I, Wendt W, et al. Differential expression of Cathepsin S and X in the spinal cord of a rat neuropathic pain model. BMC Neurosci. 2008 Aug 12;9:80. doi: 10.1186/1471-2202-9-80.

9. Kawasaki Y, Xu ZZ, Wang X, et al. Distinct roles of matrix metalloproteases in the earlyand late-phase development of neuropathic pain. Nat Med. 2008 Mar;14(3):331-6. doi: 10.1038/nm1723. Epub 2008 Feb 10.

10. Ohtori S, Takahashi K, Moriya H, Myers RR. TNF-alpha and TNF-alpha receptor type 1 upregulation in glia and neurons after peripheral nerve injury: studies in murine DRG and spinal cord. Spine (Phila Pa 1976). 2004 May 15;29(10):1082-8. doi: 10.1097/00007632-200405150-00006.

11. Четина ЕВ, Глемба КЕ, Маркова ГА и др. Прогнозирование развития послеоперационной боли у пациентов с поздней стадией остеоартрита коленного сустава по экспрессии генов деградации внеклеточного матрикса, воспаления и апоптоза в крови. Современная ревматология. 2022;16(3):42-49. doi: 10.14412/1996-7012-2022-3-42-49

12. Четина ЕВ, Маркова ГА, Шарапова ЕП. Сахарный диабет 2 типа при остеоартрите: существует ли связь метаболических нарушений с деструкцией суставов и болевым синдромом? Биомедицинская химия. 2019;65(6):441-456.

13. Sellam J, Berenbaum F. Is osteoarthritis a metabolic disease? Joint Bone Spine. 2013 Dec;80(6):568-73. doi: 10.1016/j.jbspin.2013.09.007.

14. O'Neill LA, Hardie DG. Metabolism of inflammation limited by AMPK and pseudostarvation. Nature. 2013 Jan 17;493(7432): 346-55. doi: 10.1038/nature11862.

15. Yang X, Chen W, Zhao X, et al. Pyruvate Kinase M2 Modulates the Glycolysis of Chondrocyte and Extracellular Matrix in Osteoarthritis. DNA Cell Biol. 2018 Mar;37(3): 271-277. doi: 10.1089/dna.2017.4048.

16. Johnson K, Jung A, Murphy A, et al. Mitochondrial oxidative phosphorylation is a downstream regulator of nitric oxide effects on chondrocyte matrix synthesis and mineralization. Arthritis Rheum. 2000 Jul;43(7): 1560-70. doi: 10.1002/1529-0131(200007)43:73.0.CO;2-S.

17. Liu-Bryan R, Terkeltaub R. Emerging regulators of the inflammatory process in osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2015 Jan;11(1): 35-44. doi: 10.1038/nrrheum.2014.162.

18. Hosler JP, Ferguson-Miller S, Mills DA. Energy transduction: proton transfer through the respiratory complexes. Annu Rev Biochem. 2006:75:165-87. doi: 10.1146/annurev.biochem.75.062003.101730.

19. Azzu V, Jastroch M, Divakaruni AS, Brand MD. The regulation and turnover of mitochondrial uncoupling proteins. Biochim Biophys Acta. 2010 Jun-Jul;1797(6-7):785-91. doi: 10.1016/j.bbabio.2010.02.035.

20. Altman R, Asch E, Bloch D. Development of criteria for the classification and reporting of osteoarthritis. Classification of osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum. 1986 Aug;29(8):1039-49. doi: 10.1002/art.1780290816.

21. Kellgren JH, Lawrence JS. Radiological assessment of osteoarthrosis. Ann Rheum Dis. 1957 Dec;16(4):494-502. doi: 10.1136/ard.16.4.494.

22. Cleeland CS, Ryan KM. Pain assessment: global use of the Brief Pain Inventory. Ann Acad Med Singap. 1994 Mar;23(2):129-38.

23. Bellamy N. WOMAC Osteoarthritis Index: A User’s Guide. London: University of Western Ontario; 1995.

24. Freynhagen R, Baron R, Gockel U, Tolle TR. PainDETECT: a new screening questionnaire to identify neuropathic components in patients with back pain. Curr Med Res Opin. 2006 Oct;22(10):1911-20. doi: 10.1185/030079906X132488.

25. Bouhassira D, Attal N, Alchaar H, et al. Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic lesions and development of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4). Pain. 2005 Mar;114 (1-2):29-36. doi: 10.1016/j.pain.2004.12.010. Epub 2005 Jan 26.

26. Zigmond AS, Snaith RP. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand. 1983 Jun;67(6):361-70. doi: 10.1111/j.1600-0447.1983.tb09716.x.

27. Liu TF, Brown CM, El Gazzar M, et al. Fueling the flame: bioenergy couples metabolism and inflammation. J Leukoc Biol. 2012 Sep;92(3):499-507. doi: 10.1189/jlb.0212078.

28. Salminen A, Kaarniranta K. AMP-activated protein kinase (AMPK) controls the aging process via an integrated signaling network. Ageing Res Rev. 2012 Apr;11(2):230-41. doi: 10.1016/j.arr.2011.12.005.

29. Williams NC, O'Neill LAJ. A Role for the Krebs Cycle Intermediate Citrate in Metabolic Reprogramming in Innate Immunity and Inflammation. Front Immunol. 2018 Feb 5; 9:141. doi: 10.3389/fimmu.2018.00141.

30. Galvan-Pena S, O’Neill LAJ. Metabolic reprograming in macrophage polarization. Front Immunol. 2014 Sep 2:5:420. doi: 10.3389/fimmu.2014.00420. eCollection 2014.

31. O’Neill LAJ. Glycolytic reprogramming by TLRs in dendritic cells. Nat Immunol. 2014 Apr;15(4):314-5. doi: 10.1038/ni.2852.

32. McGettrick AF, O’Neill LAJ. How metabolism generates signals during innate immunity and inflammation. J Biol Chem. 2013 Aug 9;288(32):22893-8. doi: 10.1074/jbc.R113.486464. Epub 2013 Jun 24.

33. Mills E, O’Neill LAJ. Succinate: a metabolic signal in inflammation. Trends Cell Biol. 2014 May;24(5):313-20. doi: 10.1016/j.tcb. 2013.11.008. Epub 2013 Dec 19.

34. Altman FP. A metabolic dysfunction in early murine osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 1981 Jun;40(3):303-6. doi: 10.1136/ard.40.3.303.

35. Mills EL, Kelly B, Logan A, et al. Succinate dehydrogenase supports metabolic repurposing of mitochondria to drive inflammatory macrophages. Cell. 2016 Oct 6;167(2): 457-470.e13. doi: 10.1016/j.cell.2016.08.064. Epub 2016 Sep 22.

36. Moukdar F, Robidoux J, Lyght O, et al. Reduced antioxidant capacity and diet-induced atherosclerosis in uncoupling protein2-deficient mice. J Lipid Res. 2009 Jan; 50(1):59-70. doi: 10.1194/jlr.M800273-JLR200.

37. Nahir AM, Vitis N, Silbermann M. Cellular enzymatic activities in the articular cartilage of osteoarthritic and osteoporotic hip joints of humans: a quantitative cytochemical study. Aging (Milano). 1990 Dec;2(4):363-9. doi: 10.1007/BF03323952.

38. Van Pevenage PM, Birchmier JT, June RK. Utilizing metabolomics to identify potential biomarkers and perturbed metabolic pathways in osteoarthritis: A systematic review. Semin Arthritis Rheum. 2023 Apr;59:152163. doi: 10.1016/j.semarthrit.2023.152163

39. Lungu E, Vendittoli PA, Desmeules F. Preoperative Determinants of Patient-reported Pain and Physical Function Levels Following Total Knee Arthroplasty: A Systematic Review. Open Orthop J. 2016 Jun 23:10: 213-31. doi: 10.2174/1874325001610010213. eCollection 2016.

40. Li J, Zhang B, Liu WX, et al. Metformin limits osteoarthritis development and progression through activation of AMPK signalling. Ann Rheum Dis. 2020 May;79(5):635-645. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216713. Epub 2020 Mar 10.