Ассоциация аллелей генов HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1 c синдромом Шегрена и продукцией аутоантител к Ro/SSA и La/SSB

По данным зарубежной литературы, аллели HLA могут быть связаны с предрасположенностью к развитию синдрома Шегрена (СШ), в первую очередь с продукцией аутоантител к антигенам Ro/SSA (анти-Ro/SSA) и La/SSB (анти-La/SSB). В России подобные исследования не проводились.

Цель исследования – изучить взаимосвязь аллелей генов HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1 с риском развития СШ и продукцией анти-Ro/SSA и анти-La/SSB.

Материал и методы. В исследование включено 80 пациентов с СШ или болезнью Шегрена (БШ). Все больные соответствовали критериям СШ ACR/EULAR 2016 г. У 67 (83,8%) пациентов выявлены анти-Ro/SSA и анти-La/SSB, причем у 37 имелась комбинация анти-Ro/SSA/анти-La/SSB, у 30 – только анти-Ro/SSA, и у 13 эти антитела не обнаружены. Контрольную группу составили 160 здоровых доноров крови без аутоиммунных заболеваний (АИЗ) и отягощенной наследственности по АИЗ, сопоставимых по полу и возрасту с группой больных.

Высокопроизводительное секвенирование аллелей генов HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1 проводилось на платформе Illumina MiSeq с использованием набора реагентов MiSeq Reagent Kit v3. Для амплификации экзонов генов HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1 использовались 56 специально разработанных праймеров, содержащих на 5’-концах адаптеры Illumina для последующей индексации. Статистическая обработка данных, включающая сравнение частоты аллелей HLA в группе пациентов с СШ/БШ и в контрольной группе, проводилась в программной среде Python с использованием библиотек NumPy, Pandas, Scikit-learn.

Результаты и обсуждение. В группе больных по сравнению с контрольной группой было отмечено увеличение частоты аллеля HLA-A*01:01:01 (отношение шансов, ОШ 3,28; 95% доверительный интервал, ДИ 1,90–5,67; p<0,001), аллеля B*08:01:01 (ОШ 5,41; 95% ДИ 3,00–9,82; p<0,001), аллеля C*07:01:01 (ОШ 5,12; 95% ДИ 2,57–10,19; p<0,001), аллеля DRB1*03:01:01 (ОШ 3,78; 95% ДИ 2,27–6,30; p<0,001). Кроме того, все 2-, 3- и 4-аллельные комбинации значительно чаще встречались в группе больных по сравнению с контрольной группой. Наиболее статистически значимыми комбинациями аллелей как маркеров риска развития СШ являлись 2-аллельный гаплотип B*08:01:01-DRB1*03:01:01 (ОШ 6,65; 95% ДИ 3,37–13,14; p<0,001) аллеля DRB1*03:01:01 (ОШ 3,78; 95% ДИ 2,27–6,30; p<0,001). Кроме того, все 2-, 3- и 4-аллельные комбинации значительно чаще встречались в группе больных по сравнению с контрольной группой. Наиболее статистически значимыми комбинациями аллелей как маркеров риска развития СШ являлись 2-аллельный гаплотип B*08:01:01-DRB1*03:01:01 (ОШ 6,65; 95% ДИ 3,37–13,14; p<0,001) и 4-аллельный гаплотип A*01:01-B*08:01-C*07:01-DRB1*03:01 (ОШ 6,05; 95% ДИ 2,71–13,51; p<0,001). Наиболее значимая взаимосвязь продукции анти-Ro/SSA/анти-La/SSB была выявлена с гаплотипами B*08:01:01-DRB1*03:01:01 (ОШ 9,50; 95% ДИ 4,16–21,70; p<0,001) и A*01:01:0-B*08:01:01-C*07:01:01-DRB1*03:01:01 (ОШ 7,20; 95% ДИ 2,81–18,43; p<0,001). У 30 больных с продукцией только анти-Ro/SSA ассоциация с указанными гаплотипами была менее выражена, хотя и оставалась высокой.

Малая выборка больных без анти-Ro/SSA и анти-La/SSB (n=13) не позволила выявить статистически значимые ассоциации с аллелями/гаплотипами HLA.

Заключение. Установлена статистически значимая ассоциация ряда аллелей/гаплотипов HLA, входящих в предковый гаплотип 8.1 (AH8.1), как маркеров предрасположенности к СШ и продукции анти-Ro/SSA и анти-La/SSB.

1. Сафонова ТН, Васильев ВИ, Лихванцева ВГ. Синдром Шегрена: Руководство для врачей. Москва: Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова; 2013. 600 с.

2. Negrini S, Emmi G, Greco M, et al. Sjögren's syndrome: a systemic autoimmune disease. Clin Exp Med. 2022 Feb;22(1):9-25. doi: 10.1007/s10238-021-00728-6.

3. Thorlacius GE, Björk A, Wahren-Herlenius M, et al. Genetics and epigenetics of primary Sjögren syndrome: implications for future therapies. Nat Rev Rheumatol. 2023 May; 19(5):288-306. doi: 10.1038/s41584-023-00932-6.

4. Björk A, Mofors J, Wahren-Herlenius M et al. Environmental factors in the pathogenesis of primary Sjögren's syndrome. J InternMed. 2020 May;287(5):475-492. doi: 10.1111/joim.13032. Epub 2020 Feb 27.

5. Mariette X, Gozlan J, Clerc D, et al. Detection of Epstein-Barr virus DNA by in situ hybridization and polymerase chain reaction in salivary gland biopsy specimens from patients with Sjögren's syndrome. Am J Med. 1991 Mar;90(3):286-94.

6. Triantafyllopoulou A, Tapinos N, Moutsopoulos HM. Evidence for coxsackievirus infection in primary Sjögren's syndrome. Arthritis Rheum. 2004 Sep;50(9): 2897-902. doi: 10.1002/art.20463.

7. Perez P, Anaya JM, Aguilera S, et al. Gene expression and chromosomal location for susceptibility to Sjögren's syndrome. J Autoimmun. 2009 Sep;33(2):99-108. doi: 10.1016/j.jaut.2009.05.001.

8. Yin J, Zheng J, Deng F, et al. Gene Expression Profiling of Lacrimal Glands Identifies the Ectopic Expression of MHC II on Glandular Cells as a Presymptomatic Feature in a Mouse Model of Primary Sjögren's Syndrome. Front Immunol. 2018 Oct 31; 9:2362. doi: 10.3389/fimmu.2018.02362.

9. Shiina T, Hosomichi K, Inoko H, Kulski JK. The HLA genomic loci map: expression, interaction, diversity and disease. J Hum Genet. 2009 Jan;54(1):15-39. doi: 10.1038/jhg.2008.5

10. Fye KH, Terasaki PI, Michalski JP, et al. Relationshipp of HLA-Dw3 and HLA-B8 to Sjögren's syndrome. Arthritis Rheum. 1978 Apr;21(3):337-42. doi: 10.1002/art.1780210308.

11. Kruskall MS. The major histocompatibility complex: the value of extended haplotypes in the analysis of associated immune diseases and disorders. Yale J Biol Med. 1990 Sep-Oct;63(5):477-86

12. Price P, Witt C, Allcock R, et al. The genetic basis for the association of the 8.1 ancestral haplotype (A1, B8, DR3) with multiple immunopathological diseases. Immunol Rev. 1999 Feb;167:257-74. doi: 10.1111/j.1600-065x.1999.tb01398.x.

13. Shiina T, Kulski JK. HLA Genetics for the Human Diseases. Adv Exp Med Biol. 2024:1444:237-258. doi: 10.1007/978-981-99-9781-7_16.

14. Gambino CM, Aiello A, Accardi G. et al. Autoimmune diseases and 8.1 ancestral haplotype: An update. HLA. 2018 Sep;92(3): 137-143. doi: 10.1111/tan.13305.

15. Mehra NK, Kaur G. MHC-based vaccination approaches: progress and perspectives. Expert Rev Mol Med. 2003 Feb 24;5(7):1-17. doi: 10.1017/S1462399403005957.

16. Cruz-Tapias P, Rojas-Villarraga A, MaierMoore S, Anaya JM. HLA and Sjögren's syndrome susceptibility. A meta-analysis of worldwide studies. Autoimmun Rev. 2012 Feb;11(4):281-7. doi: 10.1016/j.autrev.2011.10.002.

17. Tzioufas AG, Wassmuth R, Dafni UG, et al. Clinical, immunological, and immunogenetic aspects of autoantibody production against Ro/SSA, La/SSB and their linear epitopes in primary Sjögren's syndrome (pSS): a European multicentre study. Ann Rheum Dis. 2002 May;61(5):398-404. doi: 10.1136/ard.61.5.398.

18. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al. International Sjögren's Syndrome Criteria Working Group. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren's syndrome: A consensus and datadriven methodology involving three international patient cohorts. Ann Rheum Dis. 2017 Jan;76(1):9-16. doi: 10.113619.

19. Bolstad AI, Wassmuth R, Haga HJ, Jonsson R. HLA markers and clinical characteristics in Caucasians with primary Sjögren's syndrome. J Rheumatol. 2001 Jul;28(7):1554-62.

20. Solberg OD, Mack SJ, Lancaster AK, et al. Balancing selection and heterogeneity across the classical human leukocyte antigen loci: a meta-analytic review of 497 population studies. Hum Immunol. 2008 Jul;69(7):443-64. doi: 10.1016/j.humimm.2008.05.001.

21. Doherty PC, Zinkernagel RM. A biological role for the major histocompatibility antigens. Lancet. 1975 Jun 28;1(7922):1406-9. doi: 10.1016/s0140-6736(75)92610-0.

22. Хамаганова ЕГ, Леонов ЕА, Абдрахимова АР и др. HLA генетическое разнообразие русской популяции, выявленное методом секвенирования следующего поколения. Медицинская иммунология. 2021; 23(3):509-522.

23. Candore G, Lio D, Colonna Romano G, Caruso C. Pathogenesis of autoimmune diseases associated with 8.1 ancestral haplotype: effect of multiple gene interactions. Autoimmun Rev. 2002 Feb;1(1-2):29-35. doi: 10.1016/s1568-9972(01)00004-0.

24. Matzaraki V, Kumar V, Wijmenga C, Zhernakova A. The MHC locus and genetic susceptibility to autoimmune and infectious diseases. Genome Biol. 2017 Apr 27;18(1):76. doi: 10.1186/s13059-017-1207-1