Взаимосвязь генетических особенностей и неэффективности терапии при переключении генно-инженерных биологических препаратов/ингибиторов Янус-киназ у пациентов с ревматоидным артритом

Генетические полиморфизмы ряда генов могут определять ответ на терапию генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) и ингибиторами Янус-киназ (иJAK) при ревматоидном артрите (РА).

Цель исследования – определить связь между полиморфизмами генов IL-6 (rs1800795), IL-6R (rs2228145), TNFAIP3 (rs10499194, rs6920220), TNFA (rs1800629), CTLA-4 (rs231775), TNFSF13B (BAFF) (rs9514828), KCNS1 (rs734784), COMT (rs4633), IL-10 (rs1800872) и STAT4 (rs7574865) и недостаточным ответом при переключении больных РА с неэффективного ГИБП и/или иJAK на другой ГИБП или иJAK.

Материал и методы. Исследуемую группу составили 94 пациента с РА (85,1% женщин, средний возраст – 47,2±13,8 года) с умеренной или высокой активностью заболевания, сохранявшейся несмотря на терапию ГИБП/иJAK. Все пациенты были переключены на другой ГИБП/иJAK, в том числе 12 (12,8%) – на ингибитор фактора некроза опухоли α, 27 (28,7%) – на ингибитор интерлейкина 6, 46 (48,9%) – на ритуксимаб, 9 (9,6%) – на иJAK. Через 6 мес проведена оценка активности РА по индексам DAS28-СРБ, SDAI и CDAI. Были выделены две группы пациентов: ответивших на терапию (n=47), достигших ремиссии или низкой активности (DAS28- СРБ ≤3,2, SDAI ≤11, CDAI < 10) и не ответивших на лечение (n=47), у которых сохранялась умеренная/высокая активность по указанным индексам. Всем пациентам проводилось генотипирование полиморфизмов указанных генов методом полимеразной цепной реакции.

Результаты и обсуждение. Носительство мутантного аллеля T (TT + CT) полиморфизма TNFAIP3 (rs10499194) и аллеля T (GT + TT) STAT4 (rs7574865) независимо увеличивало риск неэффективности ГИБП/иJAK (TT + СT vs СС: отношение шансов, ОШ 2,84; 95% доверительный интервал, ДИ 1,23–6,56; p=0,013; GT + TT vs GG: ОШ 3,18; 95% ДИ 1,36–7,46; р=0,007). Наличие минорных аллелей Т полиморфизма гена TNFSF13B (BAFF) (rs9514828) и G (AG + GG) KCNS1 (rs734784) независимо ассоциировалось со снижением риска неэффективности терапии (СС vs CT + TT: ОШ 0,25; 95% ДИ 0,10–0,66; р=0,004; AA vs AG + GG: ОШ 0,29; 95% ДИ 0,12–0,74; р=0,008 соответственно). Для полиморфизма гена TNFA (rs1800629) статистически значимой являлась мультипликативная модель (G vs A: ОШ 3,12; 95% ДИ 1,1–9,03; р=0,037), а для гена CTLA-4 (rs231775) – сверхдоминантная модель (AA + GG vs AG: ОШ 2,6; 95% ДИ 1,14–6,25; р=0,022).

Заключение. Выделено шесть генетических предикторов неэффективности терапии при переключении ГИБП/иJAK: TNFAIP3 (rs10499194), STAT4 (rs7574865), TNFA (rs1800629), TNFSF13B (BAFF) (rs9514828), KCNS1 (rs734784) и CTLA-4 (rs231775).

1. Насонов ЕЛ. Перспективы фармакотерапии ревматоидного артрита: новые возможности и рекомендации. Терапевтический архив. 2016; 88(12):4-10.

2. Thomas K, Lazani A, Kaltsonoudis E, et al. Treatment patterns and achievement of the treat-to-target goals in a real-life rheumatoid arthritis patient cohort: data from 1317 patients. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2020 Sep 28:12:1759720X20937132. doi: 10.1177/1759720X20937132. eCollection 2020.

3. Yu C. et al. Remission rate and predictors of remission in patients with rheumatoid arthritis under treat-to-target strategy in real-world studies: a systematic review and meta-analysis. Clin Rheumatol. 2019 Mar;38(3):727-738. doi: 10.1007/s10067-018-4340-7. Epub 2018 Oct 19.

4. Бобкова АО, Лила АМ. Проблема переключений генно-инженерных биологических препаратов и ингибиторов Янус-киназ у пациентов с ревматоидным артритом. Современная ревматология. 2023; 17(3):82-88. doi; 10.14412/1996-7012-2023-3-82-88

5. Гордеев АВ, Олюнин ЮА, Галушко ЕА и др. Труднолечимый ревматоидный артрит. Какой он? Современная ревматология. 2021;15(5):7-11. doi:10.14412/1996-7012-2021-5-7-11

6. Smolen J, Aletaha D, Barton A, et al. Rheumatoid arthritis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Feb 8:4:18001. doi: 10.1038/nrdp.2018.1

7. Kerschbaumer A, Sepriano A, Bergstra SA, et al. Efficacy of synthetic and biological DMARDs: A systematic literature review informing the 2022 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2023 Jan;82(1):95-106. doi: 10.1136/ard-2022-223365. Epub 2022 Nov 11.

8. Smolen JS, Landewe RBM, Bergstra SA, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023 Jan;82(1):3-18. doi: 10.1136/ard-2022-223356. Epub 2022 Nov 10.

9. Wei K, Jiang P, Zhao J, et al. Biomarkers to Predict DMARDs Efficacy and Adverse Effect in Rheumatoid Arthritis. Front Immunol. 2022 Mar 28;13:865267. doi: 10.3389/fimmu.2022.865267.

10. Wei M, Chu CQ. Prediction of treatment response: Personalized medicine in the management of rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2022 Mar;36(1):101741. doi: 10.1016/j.berh.2021.101741. Epub 2022 Jan 19.

11. Yoshii I, Sawada N, Chijiwa T. Clinical characteristics and variants that predict prognosis of difficult-to-treat rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2022 Nov;42(11):1947-1954. doi: 10.1007/s00296-022-05124-1. Epub 2022 Apr 11.

12. Watanabe R, Hashimoto M, Murata K, et al. Prevalence and predictive factors of difficult-to-treat rheumatoid arthritis: the KURAMA cohort. Immunol Med. 2022 Mar; 45(1):35-44. doi: 10.1080/25785826.2021.1928383. Epub 2021 May 25.

13. Novella-Navarro M, Plasencia C, Tornero C, et al. Clinical predictors of multiple failure to biological therapy in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2020 Dec 9;22(1): 284. doi: 10.1186/s13075-020-02354-1

14. Gamboa-Cardenas RV, Ugarte-Gil MF, Loreto M, et al. Clinical predictors of remission and low disease activity in Latin American early rheumatoid arthritis: data from the GLADAR cohort. Clin Rheumatol. 2019 Oct; 38(10):2737-2746. doi: 10.1007/s10067-019-04618-x. Epub 2019 Jun 3.

15. Авдеева АС, Кусевич ДА. Роль лабораторных биомаркеров в прогнозировании эффективности терапии ритуксимабом при ревматоидном артрите (новые данные). Научно-практическая ревматология. 2017;55(3):295-303.

16. Law-Wan J, Sparfel MA, Derolez S, et al. Predictors of response to TNF inhibitors in rheumatoid arthritis: An individual patient data pooled analysis of randomised controlled trials. RMD Open. 2021 Nov;7(3):e001882. doi: 10.1136/rmdopen-2021-001882.

17. Roodenrijs NMT, Welsing PMJ, van Roon J, et al. Mechanisms underlying DMARD inefficacy in difficult-to-treat rheumatoid arthritis: a narrative review with systematic literature search // Rheumatology (United Kingdom). Rheumatology (Oxford). 2022 Aug 30;61(9):3552-3566. doi: 10.1093/rheumatology/keac114.

18. Nouri B, Nair N, Barton A. Predicting treatment response to IL6R blockers in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2020 Dec 1;59(12):3603-3610. doi: 10.1093/rheumatology/keaa529.

19. Ciccacci C, Conigliaro P, Perricone C, et al. Polymorphisms in STAT-4, IL-10, PSORS1C1, PTPN2 and MIR146A genes are associated differently with prognostic factors in Italian patients affected by rheumatoid arthritis. Clin Exp Immunol. 2016 Nov;186(2): 157-163. doi: 10.1111/cei.12831. Epub 2016 Aug 2.

20. Tarakji I, Habbal W, Monem F. Association Between STAT4 rs7574865 Polymorphism and Rheumatoid Arthritis: Debate Unresolved. Open Rheumatol J. 2018 Oct 24:12: 172-178. doi: 10.2174/1874312901812010172. eCollection 2018.

21. Gao W, Dong X, Yang Z, et al. Association between rs7574865 polymorphism in STAT4 gene and rheumatoid arthritis: An updated meta-analysis. Eur J Intern Med. 2020 Jan;71:101-103. doi: 10.1016/j.ejim.2019.11.009. Epub 2019 Nov 19.

22. Santillan-Lopez E, Muсoz-Valle JF, Oregon-Romero E, et al. Analysis of TNFSF13B polymorphisms and BAFF expression in rheumatoid arthritis and primary Sjögren’s syndrome patients. Mol Genet Genomic Med. 2022 Jun;10(6):e1950. doi: 10.1002/mgg3.1950. Epub 2022 Apr 12.

23. Wang YL, Li XY , Liu L, et al. Evaluation of genetic polymorphisms in TNF 308G/A rs1800629 associated with susceptibility and severity of rheumatoid arthritis: A systematic review and meta analysis. Exp Ther Med. 2024 May 13;28(1):279. doi: 10.3892/etm.2024.12567. eCollection 2024 Jul.

24. Toonen EJM, Barrera P, Fransen J, et al. Meta-analysis identified the TNFA -308G > A promoter polymorphism as a risk factor for disease severity in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2012 Dec 7;14(6):R264. doi: 10.1186/ar4110.

25. Shen N, Ruan Y, Lu Y, et al. Three single nucleotide polymorphisms of TNFAIP3 gene increase the risk of rheumatoid arthritis. Oncotarget. 2017 Mar 28;8(13):20784-20793. doi: 10.18632/oncotarget.15265.

26. Liu W, Yang Z, Chen Y, et al. The Association Between CTLA-4, CD80/86, and CD28 Gene Polymorphisms and Rheumatoid Arthritis: An Original Study and Meta-Analysis. Front Med (Lausanne). 2021 Feb 2:8:598076. doi: 10.3389/fmed.2021.598076. eCollection 2021.

27. Zhou C, Gao S, Yuan X, et al. Association between CTLA-4 gene polymorphism and risk of rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Aging (Albany NY). 2021 Aug 2;13(15):19397-19414. doi: 10.18632/aging.203349. Epub 2021 Aug 2.

28. Pete NM, Del Mar Maldonado Montoro M, Perez Ramirez C, et al. Impact of Single-Nucleotide Polymorphisms of CTLA-4, CD80 and CD86 on the Effectiveness of Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis. J Pers Med. 2020 Nov 11;10(4):220. doi: 10.3390/jpm10040220.

29. Sainz L, Riera P, Moya P, et al. Role of IL6R Genetic Variants in Predicting Response to Tocilizumab in Patients with Rheumatoid Arthritis. Pharmaceutics. 2022 Sep 14;14(9): 1942. doi: 10.3390/pharmaceutics14091942.

30. Schotte H, Schmidt H, Gaubitz M, et al. Interleukin-6 promoter haplotypes are associated with etanercept response in patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2015 Dec;34(12):2021-8. doi: 10.1007/s10067-015-3107-7. Epub 2015 Nov 3.

31. Augusto Silva dos Santos Rodrigues P, Lima de Oliveira , Mattos Brandгo K, et al. Genetic variants in the TNF pathway impact TNFi response in a mixed population with rheumatoid arthritis. Gene. 2024 Nov 30:928: 148804. doi: 10.1016/j.gene.2024.148804. Epub 2024 Jul 30.

32. Sainz L, Riera P, Moya P, et al. Impact of IL6R genetic variants on treatment efficacy and toxicity response to sarilumab in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2023 Nov 24; 25(1):226. doi: 10.1186/s13075-023-03209-1.

33. Janahiraman S. et al. Genetic Biomarkers as Predictors of Response to Tocilizumab in Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Genes (Basel). 2022 Jul 20;13(7):1284. doi: 10.3390/genes13071284.

34. Schotte H, Too CL, Lee KW, et al. Putative IL-10 Low Producer Genotypes Are Associated with a Favourable Etanercept Response in Patients with Rheumatoid Arthritis. PLoS One. 2015 Jun 24;10(6):e0130907. doi: 10.1371/journal.pone.0130907. eCollection 2015.

35. Robledo G, Davila-Fajardo CL, Marquez A, et al. Association between -174 interleukin-6 gene polymorphism and biological response to rituximab in several systemic autoimmune diseases. DNA Cell Biol. 2012 Sep; 31(9):1486-91. doi: 10.1089/dna.2012.1684. Epub 2012 Jun 26.

36. Zhang X, Li W, Zhang X, et al. Single nucleotide polymorphisms in TNFAIP3 were associated with the risks of rheumatoid arthritis in northern Chinese Han population. BMC Med Genet. 2014 May 15;15:56. doi: 10.1186/1471-2350-15-56.

37. Wang MJ, Yang HY, Zhang H, et al. TNFAIP3 gene rs10499194, rs13207033 polymorphisms decrease the risk of rheumatoid arthritis. Oncotarget. 2016 Dec 13;7(50): 82933-82942. doi: 10.18632/oncotarget.12638.

38. Гусева ИА, Демидова НВ, Сорока НЕ и др. Исследование полиморфизмов генов-кандидатов иммунного ответа как маркеров риска развития ревматоидного артрита и продукции аутоантител. Научно-практическая ревматология. 2016; 54(1):21-30.

39. Гусева ИА. Молекулярно-генетическая характеристика раннего ревматоидного артрита. Молекулярная медицина. 2016; 14(1):15-21.

40. Гусева ИА, Крылов МЮ, Демидова НВ и др. Полиморфизм rs7574865 гена STAT4 и риск развития раннего ревматоидного артрита (исследование Ремарка). Научно-практическая ревматология. 2019;57(1):62-65.

41. Elshazli R, Settin A. Association of PTPN22 rs2476601 and STAT4 rs7574865 polymorphisms with rheumatoid arthritis: A meta-analysis update. Immunobiology. Immunobiology. 2015 Aug;220(8):1012-24. doi: 10.1016/j.imbio.2015.04.003. Epub 2015 Apr 28.

42. Ebrahimiyan H, Mostafaei S, Aslani S, et al. Studying the Association between STAT4 Gene Polymorphism and Susceptibility to Rheumatoid Arthritis Disease: An Updated Meta-Analysis. Iran J Immunol. 2019 Mar;16(1):71-83. doi: 10.22034/IJI.2019.39408.

43. Conigliaro P, Ciccacci C, Politi C, et al. Polymorphisms in STAT4, PTPN2, PSORS1C1 and TRAF3IP2 Genes Are Associated with the Response to TNF Inhibitors in Patients with Rheumatoid Arthritis. PLoS One. 2017 Jan 20;12(1):e0169956. doi: 10.1371/journal.pone.0169956. eCollection 2017.

44. Juge PA, Gazal S, Constantin A, et al. Variants of genes implicated in type 1 interferon pathway and B-cell activation modulate the EULAR response to rituximab at 24 weeks in rheumatoid arthritis. RMD Open. 2017 Sep 28;3(2):e000448. doi: 10.1136/rmdopen2017-000448. eCollection 2017.

45. Jiang X, Zhou Z, Zhang Y, et al. An updated meta-analysis of the signal transducer and activator of transcription 4 (STAT4) rs7574865 G/T polymorphism and rheumatoid arthritis risk in an Asian population Scand J Rheumatol. 2014;43(6):477-80. doi: 10.3109/03009742.2014.918174. Epub 2014 Sep 2.

46. Al-Sofi RF, Bergmann MS, Nielsen CH, et al. The Association between Genetics and Response to Treatment with Biologics in Patients with Psoriasis, Psoriatic Arthritis, Rheumatoid Arthritis, and Inflammatory Bowel Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2024 May 26; 25(11):5793. doi: 10.3390/ijms25115793.

47. Wang Z, Kong L, Zhang H, et al. Tumor Necrosis Factor Alpha -308G/A Gene Polymorphisms Combined with Neutrophil-toLymphocyte and Platelet-to-Lymphocyte Ratio Predicts the Efficacy and Safety of AntiTNF-α Therapy in Patients with Ankylosing Spondylitis, Rheumatoid Arthritis, and Psoriasis Arthritis. Front Pharmacol. 2022 Jan 21: 12:811719. doi: 10.3389/fphar.2021.811719. eCollection 2021.

48. Maxwel JR, Potter C, Hyrich KL, et al. Association of the tumour necrosis factor-308 variant with differential response to anti-TNF agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Hum Mol Genet. 2008 Nov 15;17(22): 3532-8. doi: 10.1093/hmg/ddn245. Epub 2008 Aug 19.

49. Гусева ИА, Панасюк ЕЮ, Сорока НЕ и др. Ассоциативная взаимосвязь генетических маркеров с эффективностью лечения ревматоидного артрита тоцилизумабом. Научно-практическая ревматология. 2013;51(4):377-382.

50. Hernandez-Breijo B, Navarro-Compan V, Plasencia-Rodriguez C, et al. BAFF predicts immunogenicity in older patients with rheumatoid arthritis treated with TNF inhibitors. Sci Rep. 2021 Jun 2;11(1):11632. doi: 10.1038/s41598-021-91177-4.

51. Camarena DC, Marin-Rosales M, Cruz A, et al. Analysis of TNFSF13B polymorphisms and BAFF expression in rheumatoid arthritis and primary Sjögren’s syndrome patients. Mol Genet Genomic Med. 2022 Jun;10(6):e1950. doi: 10.1002/mgg3.1950. Epub 2022 Apr 12.

52. Wei F, Chang Y, Wei W. The role of BAFF in the progression of rheumatoid arthritis. Cytokine. 2015 Dec;76(2):537-544. doi: 10.1016/j.cyto.2015.07.014. Epub 2015 Jul 18.

53. Costigan M, Belfer I, Griffin RS, et al. Multiple chronic pain states are associated with a common amino acid-changing allele in KCNS1. Brain. 2010 Sep;133(9):2519-27. doi: 10.1093/brain/awq195. Epub 2010 Aug 18.

54. Chidambaran V, Gang Y, Pilipenko V, et al. Systematic Review and Meta-Analysis of Genetic Risk of Developing Chronic Postsurgical Pain. J Pain. 2020 Jan-Feb;21(1-2):2-24. doi: 10.1016/j.jpain.2019.05.008. Epub 2019 May 23.

55. Глемба КЕ, Гусева ИА, Каратеев АЕ и др. Влияние полиморфизмов генов KCNS1, COMT и OPRM1 на развитие послеоперационной боли у пациентов с остеоартритом, перенесших тотальное эндопротезирование коленного или тазобедренного сустава. Научно-практическая ревматология. 2021;59(5):578-583.