Фармакогенетические аспекты эффективности применения нестероидных противовоспалительных препаратов и опиоидных анальгетиков для послеоперационного обезболивания пациентов, перенесших эндопротезирование крупных суставов

Цель исследования – изучить возможную связь между генетическими, клинико-лабораторными, демографическими данными и средним уровнем боли в раннем послеоперационном (п/о) периоде, потребностью в опиоидных анальгетиках у пациентов, перенесших первичное эндопротезирование коленного (КС) или тазобедренного сустава (ТБС).

Материалы и методы. Включен 61 пациент, госпитализированный для эндопротезирования ТБС и КС. В п/о периоде назначалась обезболивающая терапия НПВП – кетопрофеном или кеторолаком, трамадол назначался по потребности. Всем пациентам проводилась оценка уровня боли по цифровой рейтинговой шкале в 1-5 сутки п/о периода, фиксировалось количество потребленных опиоидных анальгетиков за период госпитализации. Полиморфизмы генов CYP2C9, CYP2C8, PTGS1, PTGS2, ABCB1, CYP2D6, OPRM1, COMT, C3orf20 определялись методом ПЦР-РВ.

 Результаты и обсуждение. У пациентов с генотипом АС по CYP2C9*3 была менее выражена боль в 1 сутки п/о (4,5±1,0 против 7,0±2,3 баллов, p=0,03), а также отмечалась меньшая потребность в опиоидах (20,0±11,5 против 28,0±7,4 единиц морфинового эквивалента, p=0,04) в течение госпитализации, чем у носителей генотипа АА. У пациентов с генотипом CC по rs1045642 гена ABCB1 была менее выражена боль на 5 сутки п/о по сравнению с носителями генотипа CT (1,5±0,7 против 3,7±1,2, р=0,04). Пациентам с генотипом AA по rs1799971 гена OPRM1 потребовалось больше опиоидов в п/о периоде, чем пациентам с генотипами AG+GG (21,6±9,8 против 28,4±7,1, p=0,03). Пациенты с генотипом GG по rs12496846 гена C3orf20 имели более выраженную боль на 4 сутки п/о (6,0 ± 1,41) в сравнении с пациентами с генотипом АА (2,60 ± 1,50), р=0,002.

Заключение. Интенсивность боли в п/о периоде и/или количество потребляемых опиоидных анальгетиков после эндопротезирования ТБС и КС ассоциированы с фармакогенетическими особенностями пациентов по CYP2C9, ABCB1, OPRM1 и C3orf20.

1. HalawiMJ, GrantSA, BolognesiMP. Multimodal Analgesia for Total Joint Arthroplasty. Orthopedics. 2015;38(7):e616-e625. doi:10.3928/01477447-20150701-61

2. Beverly A, Kaye AD, Ljungqvist O, et al. Essential Elements of Multimodal Analgesia in Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) Guidelines. Anesthesiol Clin. 2017 Jun;35(2):e115-e143. doi: 10.1016/j.anclin.2017.01.018.

3. Hijos-Mallada G, Sostres C, Gomollón F. NSAIDs, gastrointestinal toxicity and inflammatory bowel disease. Gastroenterol Hepatol. 2022 Mar;45(3):215-222. English, Spanish. doi:10.1016/j.gastrohep.2021.06.003. Epub 2021 Jun 19. PMID: 34157367

4. Theken KN, Lee CR, Gong L, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline (CPIC) for CYP2C9 and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Clin Pharmacol Ther. 2020 Aug;108(2):191-200. doi: 10.1002/cpt.1830.

5. Zobdeh F, Eremenko II, Akan MA. Pharmacogenetics and Pain Treatment with a Focus on Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) and Antidepressants: A Systematic Review. Pharmaceut. 2022 Jun 1;14(6):1190. doi: 10.3390/pharmaceutics14061190.

6. Figueiras A; Estany-GestalA; Aguirre C, et al. CYP2C9 variants as a risk modifier of NSAID-related gastrointestinal bleeding: a case–control study. Pharmacogen. and Genomics. 2016Feb;26(2):p 66-73. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000186

7. Macías Y, Gómez TJ, García-Martín E, et al. An update on the pharmacogenomics of NSAID metabolism and the risk of gastrointestinal bleeding. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxic. 2020; 16(4), 319–332. doi: 10.1080/17425255.2020.1744563

8. GłówkaF, Karaźniewicz-Łada M, Grześkowiak Eet al. Clinical pharmacokinetics of ketoprofen enantiomers in wild type of Cyp 2c8 and Cyp 2c9 patients with rheumatoid arthritis. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 36, 167–173 (2011). https://doi.org/10.1007/s13318-011-00411

9. David Rodrigues A. Impact of CYP2C9 genotype on pharmacokinetics: are all cyclooxygenase inhibitors the same? Drug Metab Dispos. 2005 Nov;33(11):1567-75. doi: 10.1124/dmd.105.006452. Epub 2005 Aug 23. PMID: 16118328.

10. Ngo Suong NT, Addison Caitlin J. Are COX-2 Selective NSAIDs Associated with Less GI, Renal, and Cardiovascular Side Effects: Evidence from Animals Treated with NSAIDs. Annual Research & Review in Bio. 2018;29 (6). pp. 1-8. ISSN 2347565X.

11. Minhajul A, Ashish S, Noopur S, et al Design, classification, and adverse effects of NSAIDs: A review on recent advancements. Bioorg. & Med. Chem. 2024;Vol. 112. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2024.117899.

12. CalvoAM, Zupelari-GonçalvesP, DionísioTJ, et al.Efficacy of piroxicam for postoperative pain after lower third molar surgery associated with CYP2C8*3 and CYP2C9. J Pain Res. 2017; Jul 6;10:1581-1589. doi: 10.2147/JPR.S138147.

13. Morton PG, Tarvin L. The Pain Game: pain assessment, management, and related JCAHO standards. Joint Commission on Accreditation of Health Care Organizations. J Contin Educ Nurs. 2001 Sep-Oct;32(5):223-7; quiz 238-9. doi: 10.3928/0022-0124-20010901-09.

14. Forgerini M, Urbano G, de Nadai TR, et al. Genetic Variants in PTGS1 and NOS3 Genes Increase the Risk of Upper Gastrointestinal Bleeding: A Case-Control Study. Front Pharmacol. 2021 Jul 5;12:671835. doi: 10.3389/fphar.2021.671835.

15. Sychev DA., Morozova TE, Shatskiy DA, et al."Effect of CYP2C9, PTGS-1 and PTGS-2 gene polymorphisms on the efficiency and safety of postoperative analgesia with ketoprofen" Drug Metabolism and Personalized Therapy. 2022;37(4):361-368. doi: 10.1515/dmpt-2021-0222.

16. Mejía-Abril G, Zubiaur P, Navares-Gómez M, et al. Dexketoprofen Pharmacokinetics is not Significantly Altered by Genetic Polymorphism. Front Pharmacol. 2021 Apr 29;12:660639. doi: 10.3389/fphar.2021.660639.

17. Crews KR, Monte AA, Huddart R, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2D6, OPRM1, and COMT Genotypes and Select Opioid Therapy. Clin Pharmacol Ther. 2021 Oct;110(4):888-896. doi: 10.1002/cpt.2149.

18. Dean L, Kane M. Tramadol Therapy and CYP2D6 Genotype. 2015 Sep 10 [updated 2025 Jan 17]. In: Pratt VM, Scott SA, Pirmohamed M, Esquivel B, Kattman BL, Malheiro AJ, editors. Medical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012–. PMID: 2852036

19. FirfireyF, SeptemberA, Shamley D. ABCB1 and OPRM1 Single-Nucleotide Polymorphisms Collectively Modulate Chronic Shoulder Pain and Dysfunction in South African Breast Cancer Survivors. Pharmacogen. 2022 Jun;23(9):513-530. doi: 10.2217/pgs-2022-0020.

20. Anna KM Persson, Fatimah DPettersson, Jonas Å. Single Nucleotide Polymorphisms Associated with Pain Sensitivity After Laparoscopic Cholecystectomy. Pain Med. 2018, Jun. 19(6): 1271–1279

21. NishizawaD, NagashimaM, Kasai S, et al. Associations between the C3orf20 rs12496846 Polymorphism and Both Postoperative Analgesia after Orthognathic and Abdominal Surgeries and C3orf20 Gene Expression in the Brain. Pharmaceut. 2022; 14, 727. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14040727

22. Halawi MJ, Grant SA, Bolognesi MP. Multimodal Analgesia for Total Joint Arthroplasty. Orthopedics. 2015 Jul 1;38(7):e616-25. doi: 10.3928/01477447-20150701-61

23. Hamilton WG. et al.Prospective Randomized Study Using Pharmacogenetics to Customize Postoperative Pain Medication Following Hip and Knee Arthroplasty. The Journal of Arthr.;37(6), 76 - S81

24. Chang RW, Tompkins DM, Cohn SM. Are NSAIDs Safe? Assessing the Risk-Benefit Profile of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Use in Postoperative Pain Management. The American Surg. 2021;87(6):872-879. doi:10.1177/0003134820952834

25. Каратеев АЕ, Насонов ЕЛ, Ивашкин ВТ и др. Рациональное использование нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Научно-практическая ревматология. 2018;56:1–29. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2018-1-29

26. Muradian A, Sychev D, Blagovestnov D,et al. The effect of CYP2D6 and CYP2C9 gene polymorphisms on the efficacy and safety of the combination of tramadol and ketorolac used for postoperative pain management in patients after video laparoscopic cholecystectomy. Drug Metab Pers Ther. 2022;37(1):27–34. https://doi.org/10.1515/dmpt-2021-0112

27. Chou R, Gordon DB, de Leon-Casasola OA, et al. Management of Postoperative Pain: A Clinical Practice Guideline From the American Pain Society, the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists' Committee on Regional Anesthesia, Executive Committee, and Administrative Council. J Pain. 2016 Feb;17(2):131-57. doi: 10.1016/j.jpain.2015.12.008.

28. Lavand'homme PM, Kehlet H, Rawal N,et al. PROSPECT Working Group of the European Society of Regional Anaesthesia and Pain Therapy (ESRA). Pain management after total knee arthroplasty: PROcedure SPEcific Postoperative Pain ManagemenT recommendations. Eur J Anaesthesiol. 2022 Sep 1;39(9):743-757. doi: 10.1097/EJA.0000000000001691

29. Овечкин АМ, председатель рабочей группы. Послеоперационное обезболивание. Методические рекомендации. Общероссийская общественная организация «Федерация анестезиологов и реаниматологов», 2019. С. 3-51.

30. Liu YC, Wang WS. Human mu-opioid receptor gene A118G polymorphism predicts the efficacy of tramadol/acetaminophen combination tablets (ultracet) in oxaliplatin-induced painful neuropathy. Cancer 118, 1718-25 (2012) doi: 10.1002/cncr.26430.

31. Nishizawa D, Nagashima M, Kasai S, et al. Associations between the C3orf20 rs12496846 Polymorphism and Both Postoperative Analgesia after Orthognathic and Abdominal Surgeries and C3orf20 Gene Expression in the Brain. Pharmaceutics. 2022 Mar 28;14(4):727. doi: 10.3390/pharmaceutics14040727.