Результаты молекулярно-генетического тестирования у 115 пациентов с предполагаемым моногенным аутовоспалительным заболеванием

В последнее десятилетие возрос интерес к аутовоспалительным заболеваниям (АВЗ), связанным с мутацией в определенном гене, при этом продолжается уточнение патогенетического значения выявляемых генетических вариантов.
Цель исследования – изучить частоту и спектр генетических вариантов при молекулярно-генетическом тестировании (МГТ) и клинические особенности у пациентов с предполагаемым моногенным АВЗ (мАВЗ).
Материал и методы. У 115 пациентов с предполагаемым мАВЗ (медиана возраста – 10 [5; 14] лет, соотношение лиц мужского и женского пола – 1:1,1) выполнено МГТ таргетных генов методом массового параллельного секвенирования (у 89% – на панели из 65 генов).
Результаты и обсуждение. Пациенты были разделены на две группы. В 1-ю группу вошли 44 (38%) пациента с выявленными генетическими вариантами, во 2-ю – 71 пациент с генетически негативными результатами МГТ. Определено 36 моногенных вариантов (11 – в гене MEFV, 5 – в NOD2, 4 – в NLRP3, 3 – в TNFRSF1A, по 2 – в MVK, RAG1, NLRP1, ADA2, по 1 – в IFIH1, NLRP12, UNC13D, RIPK1, IL36RN), а также 8 дигенных/олигогенных сочетаний (2 – в MEFV/TNFRSF1A, по 1 – в MEFV/MVK/TNFAIP3, MEFV/NOD2/PSTPIP1, NOD2/MEFV, IL36RN/STX11, MEFV/NLRP12, SH2D1A/TNFAIP3). В обеих группах наиболее часто встречались лихорадка (в 89 и 88% случаев), поражение кожи (в 59 и 47%), артралгии (в 61 и 45%), артрит (в 36 и 25%), желудочно-кишечные симптомы (в 34 и 37%), лимфаденопатия (в 28 и 35%), гиперпродукция аутоантител выявлена в 15 и 27% наблюдений соответственно, различия между группами по этим параметрам были статистически незначимыми. Боль в грудной клетке в 1-й группе отмечалась значимо чаще, чем во 2-й (в 14 и 1% случаев соответственно; р=0,008).
Заключение. МГТ позволило выявить мутации у 38% пациентов с подозрением на мАВЗ. Наиболее часто присутствовали генетические варианты из группы основных мАВЗ (FMF, TRAPS, CAPS, HIDS/MKD). При сравнении клинико-лабораторных данных в группах с положительным и негативным результатами МГТ существенные различия отсутствовали. Пациенты с негативным результатом МГТ и соответствием критериям АВЗ нуждаются в расширенном обследовании с проведением полноэкзомного/геномного секвенирования.

1. McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell. 1999 Apr 2;97(1):133-44. doi: 10.1016/s0092-8674(00)80721-7.

2. An J, Marwaha A, Laxer RM. Autoinflammatory Diseases: A Review. J Rheumatol. 2024 Sep 1;51(9):848-861. doi: 10.3899/jrheum.2023-1209.

3. Neocleous V, Byrou S, Toumba M, et al. Evidence of digenic inheritance in autoinflammation-associated genes. J Genet. 2016 Dec;95(4):761-766. doi: 10.1007/s12041-016-0691-5.

4. Schnappauf O, Aksentijevich I. Current and future advances in genetic testing in systemic autoinflammatory diseases. Rheumatology (Oxford). 2019 Nov 1;58(Suppl 6):vi44-vi55. doi: 10.1093/rheumatology/kez294.

5. Rehm HL, Bale SJ, Bayrak-Toydemir P, et al; Working Group of the American College of Medical Genetics and Genomics Laboratory Quality Assurance Commitee. ACMG clinical laboratory standards for next-generation sequencing. Genet Med. 2013 Sep;15(9): 733-47. doi: 10.1038/gim.2013.92. Epub 2013 Jul 25.

6. Niewold TB, Aksentijevich I, Gorevic PD, et al. Genetically transitional disease: conceptual understanding and applicability to rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2024 May;20(5):301-310. doi: 10.1038/s41584-024-01086-9.

7. Richards S, Aziz N, Bale S, et al; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015 May;17(5):405-24. doi: 10.1038/gim.2015.30.

8. Papa R, Penco F, Volpi S, et al. Syndrome of Undifferentiated Recurrent Fever (SURF): An Emerging Group of Autoinflammatory Recurrent Fevers. J Clin Med. 2021 May 3; 10(9):1963. doi: 10.3390/jcm10091963.

9. Ter Haar NM, Eijkelboom C, Cantarini L, et al; Eurofever registry and the Pediatric Rheumatology International Trial Organization (PRINTO). Clinical characteristics and genetic analyses of 187 patients with undefined autoinflammatory diseases. Ann Rheum Dis. 2019 Oct;78(10):1405-1411. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214472.

10. Sutera D, Bustaffa M, Papa R, et al. Clinical characterization, long-term follow-up, and response to treatment of patients with syndrome of undifferentiated recurrent fever (SURF). Semin Arthritis Rheum. 2022 Aug: 55:152024. doi: 10.1016/j.semarthrit.2022.152024.

11. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol. 2022 Oct; 42(7):1473-1507. doi: 10.1007/s10875-022-01289-3.

12. Bousfiha A, Jeddane L, Picard C, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update of the IUIS Phenotypical Classification. J Clin Immunol. 2020 Jan;40(1):66-81. doi: 10.1007/s10875-020-00758-x.

13. Blank N, Kötter I, Schmalzing M, et al. Clinical presentation and genetic variants in patients with autoinflammatory diseases: results from the German GARROD registry. Rheumatol Int. 2024 Feb;44(2):263-271. doi: 10.1007/s00296-023-05443-x.

14. Рыжкова ОП, Кардымон ОЛ, Прохорчук ЕБ и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019;18(2):3-23.

15. Gattorno M, Sormani MP, D'Osualdo A, et al. A diagnostic score for molecular analysis of hereditary autoinflammatory syndromes with periodic fever in children. Arthritis Rheum. 2008 Jun;58(6):1823-32. doi: 10.1002/art.23474.

16. Lepri F, Pisaneschi E, Minervino D, et al. OP0008 Single Center Experience in Next Generation Sequencing for Genetic Diagnosis of Autoinflammatory Disorders (AIDS). Ann Rheum Dis. 2015;74:67. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-eular.5564

17. Boursier G, Rittore C, Georgin-Lavialle S, et al. Positive Impact of Expert Reference Center Validation on Performance of NextGeneration Sequencing for Genetic Diagnosis of Autoinflammatory Diseases. J Clin Med. 2019 Oct 18;8(10):1729. doi: 10.3390/jcm8101729.

18. Le Goueff A, Smits G, Delaunoy M, et al. Genetic testing in autoinflammatory diseases – past, current and future perspectives. Eur J Intern Med. 2022 Dec:106:71-79. doi: 10.1016/j.ejim.2022.08.020.

19. Алексеева ЕИ, Савостьянов КВ, Слепцова ТВ и др. Клинические и молекулярно- генетические особенности аутовоспалительных синдромов у детей. Вопросы современной педиатрии. 2015;14(3): 363-373.

20. Салугина СО, Каменец ЕА, Федоров ЕС и др. Результаты молекулярно-генетического скрининга мутаций генов NLRP3, TNFRSF1A, MVK у пациентов с аутовоспалительными заболеваниями и системным ювенильным артритом. Современная ревматология. 2017;11(3):33-43. doi: 10.14412/1996-7012-2017-3-33-43.

21. Sözeri B, Demir F, Sönmez HE, et al. Comparison of the clinical diagnostic criteria and the results of the next-generation sequence gene panel in patients with monogenic systemic autoinflammatory diseases. Clin Rheumatol. 2021 Jun;40(6):2327-2337. doi: 10.1007/s10067-020-05492-8.

22. Cekin N, Akyurek ME, Pinarbasi E, Ozen F. MEFV mutations and their relation to major clinical symptoms of Familial Mediterranean Fever. Gene. 2017 Aug 30: 626:9-13. doi: 10.1016/j.gene.2017.05.013.

23. Dogan H, Faruk Bayrak O, Emet M, et al. Familial Mediterranean fever gene mutations in north-eastern part of Anatolia with special respect to rare mutations. Gene. 2015 Sep 1; 568(2):170-5. doi: 10.1016/j.gene.2015.05.045.

24. Souali M, Sakhi A, Bousfiha AA, Bouayed K. Phenotype-genotype correlation in children with familial Mediterranean fever in Morocco. Qatar Med J. 2024 Nov 25;2024(3):41. doi: 10.5339/qmj.2024.41.

25. La Bella S, Loconte R, Attanasi M, et al. Familial Mediterranean fever in children from central-southern Italy: a multicentric retrospective cohort study. Clin Rheumatol. 2024 Dec;43(12):3983-3992. doi: 10.1007/s10067-024-07207-9.

26. Debeljak M, Toplak N, Abazi N, et al. The carrier rate and spectrum of MEFV gene mutations in central and southeastern European populations. Clin Exp Rheumatol. 2015 Nov-Dec;33(6 Suppl 94):S19-23.

27. Guler E, Kaptanoglu E, Sahin O, et al. Autoantibodies are not associated with familial mediterranean fever. Acta Reumatol Port. 2012 Apr-Jun;37(2):144-8.

28. Vece TJ, Watkin LB, Nicholas S, et al. Copa Syndrome: a Novel Autosomal Dominant Immune Dysregulatory Disease. J Clin Immunol. 2016 May;36(4):377-387. doi: 10.1007/s10875-016-0271-8.