Взаимосвязь полиморфизма гена интерлейкина 6 с возрастом дебюта ревматоидного артрита

Генетический полиморфизм гена IL-6 (-174 G/С, rs 1800795) может влиять на экспрессию интерлейкина 6 и вносить вклад в формирование возраст-ассоциированных фенотипов ревматоидного артрита (РА).

Цель исследования – изучить распределение аллелей и генотипов гена IL-6 у больных РА в зависимости от возраста дебюта (ВД).

Материал и методы. В исследование включено 167 пациентов с РА. В 1-ю группу вошли пациенты с ВД РА ≤45 лет (медиана ВД – 36 [29; 42] лет; n=95), во 2-ю группу – пациенты с ВД РА ≥60 лет (медиана ВД – 66,5 [62; 70] лет; n=72). Контролем служила ДНК 301 здорового донора. Всем пациентам проводилось генотипирование полиморфизмов гена IL-6 методом полимеразной цепной реакции.

Результаты и обсуждение. У пациентов с ВД ≥60 лет генотип СС выявлялся чаще, чем у пациентов с ВД ≤45 лет (соответственно в 31,9 и 12,6% случаев; p=0,01). У больных РА с генотипом CC риск развития заболевания в возрасте ≥60 лет был почти в 3 раза выше по сравнению с носителями других генотипов (отношение шансов 3,25; 95% доверительный интервал 1,39–7,65; p=0,004).

Заключение. Установленная ассоциация генотипа СС полиморфизма -174 G/C гена IL-6 с развитием РА после 60 лет позволяет рассматривать данный генетический вариант в качестве предиктора возникновения РА в пожилом возрасте, что подтверждает обоснованность стратификации РА по возрастным фенотипам и открывает перспективы для разработки диагностических и превентивных подходов.

1. Насонов ЕЛ, редактор. Ревматология. Российские клинические рекомендации. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2020.

2. Gabriel SE, Crowson CS, O'Fallon WM. The epidemiology of rheumatoid arthritis in Rochester, Minnesota, 1955-1985. Arthritis Rheum. 1999 Mar;42(3):415-20. doi: 10.1002/1529-0131(199904)42:3<415::AID-ANR4>3.0.CO;2-Z.

3. Kurkу J, Besenyei T, Laki J, et al. Genetics of rheumatoid arthritis – a comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol. 2013 Oct; 45(2):170-9. doi: 10.1007/s12016-012-8346-7.

4. Okada Y, Wu D, Trynka G, et al. Genetics of rheumatoid arthritis contributes to biology and drug discovery. Nature. 2014 Feb 20; 506(7488):376-81. doi: 10.1038/nature12873.

5. Yoshida Y, Tanaka T. Interleukin 6 and rheumatoid arthritis. Biomed Res Int. 2014; 2014:698313. doi: 10.1155/2014/698313.

6. Nishimoto N, Kishimoto T. Interleukin 6: from bench to bedside. Nat Clin Pract Rheumatol. 2006 Nov;2(11):619-26. doi: 10.1038/ncprheum0338.

7. Malysheva K, de Rooij K, Lowik CW et al. Interleukin 6/Wnt interactions in rheumatoid arthritis: interleukin 6 inhibits Wnt signaling in synovial fibroblasts and osteoblasts. Croat Med J. 2016 Apr 23;57(2):89-98. doi: 10.3325/cmj.2016.57.89.

8. Kishimoto T. Interleukin-6: from basic science to medicine-40 years in immunology. Annu Rev Immunol. 2005;23:1-21. doi: 10.1146/annurev.immunol.23.021704.115806.

9. Magyari L, Varszegi D, Kovesdi E, et al. Interleukins and interleukin receptors in rheumatoid arthritis: Research, diagnostics and clinical implications. World J Orthop. 2014 Sep 18;5(4):516-36. doi: 10.5312/wjo.v5.i4.516.

10. Wang J, Platt A, Upmanyu R, et al. IL-6 pathway-driven investigation of response to IL-6 receptor inhibition in rheumatoid arthritis. BMJ Open. 2013 Aug 19;3(8):e003199. doi: 10.1136/bmjopen-2013-003199.

11. Kotake S, Sato K, Kim KJ, et al. Interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptors in the synovial fluids from rheumatoid arthritis patients are responsible for osteoclast-like cell formation. J Bone Miner Res. 1996 Jan;11(1): 88-95. doi: 10.1002/jbmr.5650110113.

12. Terry CF, Loukaci V, Green FR. Cooperative influence of genetic polymorphisms on interleukin 6 transcriptional regulation. J Biol Chem. 2000 Jun 16;275(24):18138-44. doi: 10.1074/jbc.M000379200.

13. Guseva I, Demidova N, Soroka N, et al. IL-6(-174G/C) and MCP-1(-2581A/G) gene polymorphisms are associated with radiographic joint damage and disease activity in patients with early rheumatoid arthritis: a twoyear prospective study. Ann Rheum Dis. 2010; 69(Suppl.3):661.

14. Wielinska J, Dratwa M, Swierkot J, et al. Interleukin 6 gene polymorphism is associated with protein serum level and disease activity in Polish patients with rheumatoid arthritis. HLA. 2018 Dec;92 Suppl 2:38-41. doi: 10.1111/tan.13355.

15. Ceccarelli F, Perricone C, Fabris M, et al. Transforming growth factor 869C/T and interleukin 6 -174G/C polymorphisms relate to the severity and progression of bone-erosive damage detected by ultrasound in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2011 Jul 8;13(4): R111. doi: 10.1186/ar3396.

16. Dar SA, Haque S, Mandal RK et al. Interleukin-6-174G > C (rs1800795) polymorphism distribution and its association with rheumatoid arthritis: A case-control study and meta-analysis. Autoimmunity. 2017 May;50(3): 158-169. doi: 10.1080/08916934.2016.1261833.

17. Arman A, Coker A, Sarioz O, et al. Lack of association between IL-6 gene polymorphisms and rheumatoid arthritis in Turkish population. Rheumatol Int. 2012 Jul;32(7): 2199-201. doi: 10.1007/s00296-011-2057-x.

18. Zavaleta-Muniz SA, Martin-Marquez BT, Gonzalez-Lopez L, et al. The -174G/C and - 572G/C interleukin 6 promoter gene polymorphisms in mexican patients with rheumatoid arthritis: a case-control study. Clin Dev Immunol. 2013;2013:959084. doi: 10.1155/2013/959084.

19. Гусева ИА, Демидова НВ, Сорока НЕ и др. Исследование полиморфизмов генов-кандидатов иммунного ответа как маркеров риска развития ревматоидного артрита и продукции аутоантител. Научно-практическая ревматология. 2016;54(1):21-30.

20. Сатыбалдыев АМ, Демидова НВ, Гриднева ГИ и др. Клиническая характеристика трех когорт раннего ревматоидного артрита с поздним началом (в возрасте 50 лет и старше). Обобщение 40-летнего опыта. Научно-практическая ревматология. 2020; 58(2):140-146.

21. Innala L, Berglin E, Möller B, et al. Age at onset determines severity and choice of treatment in early rheumatoid arthritis: A prospective study. Arthritis Res Ther. 2014 Apr 14; 16(2):R94. doi: 10.1186/ar4540.

22. Fishman D, Faulds G, Jeffery R, et al. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic arthritis. J Clin Invest. 1998 Oct 1;102(7):1369-76. doi: 10.1172/JCI2629.

23. Яцкив АА, Большакова ДВ, Чичко АМ и др. Влияние полиморфизма -174G/C гена IL-6 на вероятность развития ревматоидного артрита у детского и взрослого населения Республики Беларусь. Доклады национальной акададемии наук Беларуси. 2018;62(5):608-614.

24. Pascual M, Nieto A, Matarбn L, et al. IL-6 promoter polymorphisms in rheumatoid arthritis. Genes Immun. 2000 Jun;1(5):338-40. doi: 10.1038/sj.gene.6363677.

25. Kobak S, Bes C. An autumn tale: geriatric rheumatoid arthritis. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2018 Jan;10(1):3-11. doi: 10.1177/1759720X17740075.

26. Zhang JF, Ye XL, Duan M, et al. Clinical characteristics of elderly and younger onset rheumatoid arthritis. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2020 Dec 22;100(47):3788-3792. doi: 10.3760/cma.j.cn112137-20200506-01439.

27. Lahaye C, Tatar Z, Dubost JJ, et al. Management of inflammatory rheumatic conditions in the elderly. Rheumatology (Oxford). 2019 May 1;58(5):748-764. doi: 10.1093/rheumatology/key165.