Сравнительная эффективность и безопасность биоаналога инфликсимаба (BCD-055) и оригинального инфликсимаба у пациентов с анкилозирующим спондилитом (результаты международных многоцентровых рандомизированных двойных слепых клинических исследований I и III фазы)

В статье приведены результаты международных, многоцентровых рандомизированных двойных слепых клинических исследований (КИ) I и III фазы биоаналога инфликсимаба (ИНФ) – BCD-055. Представлены сравнительные данные о фармакокинетике (ФК), эффективности и безопасности BCD-055 и оригинального препарата у пациентов с активным анкилозирующим спондилитом (АС).

Цель исследования: КИ I фазы ASART-1 проводилось для доказательства фармакокинетической эквивалентности и равной безопасности препаратов BCD-055 и Ремикейд® (РЕМ), КИ III фазы ASART-2 – для установления не меньшей эффективности и равной безопасности препарата BCD-055 в сравнении с препаратом РЕМ у больных активным АС.

Пациенты и методы. Критерии включения и невключения в обоих исследованиях, основные методики обследования, схема применения препаратов были аналогичными. Всего в анализ включенно 199 пациентов. В результате рандомизации (1:1 в ASART-1, 2:1 в ASART-2) пациенты были распределены на две группы и получали BCD-055 или оригинальный препарат в дозе 5 мг/кг на 0–2–6-й неделе, затем каждую 8-ю неделю. Первичной конечной точкой для оценки ФК были: площадь под кривой «концентрация – время» до достижения равновесного состояния (AUC(0-tau)), максимальная концентрация ИНФ в равновесном состоянии (Cmax,ss). Эффективность оценивалась по достижению критерия ASAS20 на 30-й неделе. Безопасность препаратов определяли по общей частоте случаев развития серьезных нежелательных явлений (СНЯ) и нежелательных явлений (НЯ), частоте случаев НЯ 3–4-й степени токсичности, случаев досрочного прекращения участия в исследовании по причине развития НЯ и СНЯ.

Результаты. В анализ ФК (ASART-1) был включен 81 пациент, в анализ эффективности и безопасности (ASART-2) – 199. Значения AUC(0-tau) составляли 25 420 996,25±11 635 015,74 (нг/мл) ⋅ ч для BCD-055 и 26 114 705,71±121 02 376,9 (нг/мл) ⋅ ч для оригинального ИНФ (p>0,05). Cmax,ss после введения BCD-055/РЕМ равнялась 122 752 [99 401–151 553] и 119 844 [98 120–132 772] нг/мл соответственно (p>0,05). ASAS20 на 30-й неделе достигли 81,30 и 67,74% пациентов в группе BCD-055 и РЕМ соответственно (р=0,061). При анализе дополнительных конечных точек (индексы BASDAI, BASMI, BASFI, MASES, показатели качества жизни, экскурсия грудной клетки, счет патологически измененных суставов) достоверных различий в эффективности между группами биоаналога и оригинального препарата не выявлено. На протяжении исследования какие-либо НЯ зарегистрированы у 48,48 и 58,21% пациентов в группах BCD-055 и РЕМ соответственно. Инфузионная реакция развилась у 1 (0,76%) пациента в группе BCD-055 и у 1 (1,49%) в группе препарата сравнения (р=1,000).

Выводы. Параметры ФК были эквивалентны для BCD-055 и оригинального ИНФ, препарат BCD-055 характеризовался не меньшей эффективностью и равной безопасностью по сравнению с оригинальным ИНФ при применении у пациентов с АС.

1. Kalliolias GD, Ivashkiv LB. TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Nature reviews Rheumatology. 2016;12(1):49-62. doi:10.1038/nrrheum.2015.169.

2. Aggarwal BB, Gupta SC, Kim JH. Historical perspectives on tumor necrosis factor and its superfamily: 25 years later, a golden journey. Blood. 2012;119(3):651-65. doi:10.1182/blood-2011-04-325225.

3. Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2013. 552 с. [Nasonov EL, editor. Genno- inzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biological agents in the treatment of rheumatoid arthritis]. Moscow: IMA-PRESS; 2013. 552 p.]

4. Dö rner T, Kay J. Biosimilars in rheumatology: Current perspectives and lessons learnt. Nat Rev Rheumatol. 2015 Dec; 11(12):713-24. doi: 10.1038/nrrheum.2015.110. Epub 2015 Aug 18.

5. Dörner T, Strand V, Castaneda-Hernandez G, et al. The role of biosimilars in the treatment of rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2013 Mar;72(3):322-8. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202715. Epub 2012 Dec 19.

6. Насонов ЕЛ. Биоаналоги в ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2016;54(6):628-640. [Nasonov EL. Biosimilars in rheumatology. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(6):628-640. (In Russ.).] doi: 10.14412/1995-4484-2016-628-640

7. Declerck P, Danesi R, Petersel D, Jacobs I. The Language of Biosimilars: Clarification, Definitions, and Regulatory Aspects. Drugs. 2017 Apr;77(6):671-677. doi: 10.1007/s40265-017-0717-1.

8. Guideline on similar biological medical products. European Medical Agency. VHMP/437/04.London, 30 October 2005. http:/www.emea.eu.int

9. WHO Expert Committee on Biological Standardization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs), annex 2. World Health Organ Tech Rep Ser. 2013;977:53-89.

10. Generics and Biosimilars Initiative. Biosimilars approved in Europe. [February 24, 2017]. http://www.gabionline.net/Biosimilars/General/Biosimilars-approvedin-Europe

11. Park W, Hrycaj P, Jeka S, et al. A randomised, double-blind, multicentre, parallel-group, prospective study comparing the pharmacokinetics, safety, and efficacy of CT-P13 and innovator infliximab in patients with ankylosing spondylitis: the PLANETAS study. Ann Rheum Dis. 2013 Oct;72(10): 1605-12. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-203091. Epub 2013 May 16.

12. Yoo DH, Hrycaj P, Miranda P, et al. A randomised, double-blind, parallel-group study to demonstrate equivalence in efficacy and safety of CT-P13 compared with innovator infliximab when coadministered with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: the PLANETRA study. Ann Rheum Dis. 2013 Oct;72(10):1613-20. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-203090. Epub 2013 May 16.

13. Eng GP, Bentzen K, Bliddal H, et al. Antibodies to Infliximab and Adalimumab in Patients with Rheumatoid Arthritis in Clinical Remission: A Cross-Sectional Study. Arthritis. 2015;2015:784825. doi: 10.1155/2015/784825. Epub 2015 Feb 11.

14. Вaert F, Noman M, Vermeire S, et al. Influence of immunogenicity on the longterm efficacy of infliximab in Crohn's disease. Med. 2003 Feb 13;348(7):601-8.

15. Bito T, Nishikawa R, Hatakeyama M, et al. Influence of neutralizing antibodies to adalimumab and infliximab on the treatment of psoriasis. Br J Dermatol. 2014 Apr;170(4): 922-9. doi: 10.1111/bjd.12791.

16. van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P, et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis: Results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum. 2005 Feb;52(2):582-91.

17. Wollina U, Hansel G, Koch A, et al. Tumor necrosis factor-alpha inhibitorinduced psoriasis or psoriasiform exanthemata: first 120 cases from the literature including a series of six new patients. Am J Clin Dermatol. 2008;9(1):1–14.

18. Harrison MJ, Dixon WG, Watson KD, et al. Rates of new-onset psoriasis in patients with rheumatoid arthritis receiving antitumour necrosis factor alpha therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis. 2009 Feb;68(2):209-15. doi: 10.1136/ard.2007.087288. Epub 2008 Apr 2.

19. Collamer AN, Battafarano DF. Psoriatic skin lesions induced by tumor necrosis factor antagonist therapy: clinical features and possible immunopathogenesis. Semin Arthritis Rheum. 2010 Dec;40(3):233-40. doi: 10.1016/j.semarthrit.2010.04.003. Epub 2010 Jun 26.

20. Joyau C, Veyrac G, Dixneuf V, Jolliet P. Anti-tumour necrosis factor alpha therapy and increased risk of de novo psoriasis: is it really a paradoxical side effect? Clin Exp Rheumatol. 2012 Sep-Oct;30(5):700-6. Epub 2012 Oct 17.

21. Shmidt E, Wetter DA, Ferguson SB, Pittelkow MR. Psoriasis and palmoplantar pustulosis associated with tumor necrosis factor-α inhibitors: the Mayo Clinic experience, 1998 to 2010. J Am Acad Dermatol. 2012 Nov;67(5):e179-85. doi: 10.1016/j.jaad.2011.05.038. Epub 2011 Jul 14.

22. Toussirot E, Aubin F. Paradoxical reactions under TNF-α blocking agents and other biological agents given for chronic immunemediated diseases: an analytical and comprehensive overview. RMD Open. 2016;2(2):e000239. doi:10.1136/rmdopen-2015- 000239.

23. Collamer AN, Guerrero KT, Henning JS, Battafarano DF. Psoriatic skin lesions induced by tumor necrosis factor antagonist therapy: a literature review and potential mechanisms of action. Arthritis Rheum. 2008 Jul 15;59(7):996-1001. doi: 10.1002/art.23835.

24. Seneschal J, Milpied B, Vergier B, et al. Cytokine imbalance with increased production of interferon-α in psoriasiform eruptions associated with antitumour necrosis factor-α treatments. Br J Dermatol. 2009 Nov;161(5): 1081-8. doi: 10.1111/j.1365- 2133.2009.09329.x. Epub 2009 Jun 5.

25. Charles PJ, Smeenk RJ, De Jong J, et al. Assessment of antibodies to double-stranded DNA induced in rheumatoid arthritis patients following treatment with infliximab, a monoclonal antibody to tumor necrosis factor alpha: findings in open-label and randomized placebo-controlled trials. Arthritis Rheum. 2000 Nov;43(11):2383-90.

26. De Rycke L, Kruithof E, Van Damme N, et al. Antinuclear antibodies following infliximab treatment in patients with rheumatoid arthritis or spondylarthropathy. Arthritis Rheum. 2003 Apr;48(4):1015-23. doi:10.1002/art.10876

27. Bacquet-Deschryver H, Jouen F, Quillard M, et al. Impact of three anti- TNFalpha biologics on existing and emergent autoimmunity in rheumatoid arthritis and spondylarthropathy patients. J Clin Immunol. 2008 Sep;28(5):445-55. doi: 10.1007/s10875-008-9214-3. Epub 2008 Jun 28.

28. Almoallim H, Al-Ghamdi Y, Almaghrabi H, Alyasi O. Anti-Tumor Necrosis Factor-α Induced Systemic Lupus Erythematosus. Open Rheumatol J. 2012;6: 315-9. doi: 10.2174/1874312901206010315. Epub 2012 Nov 16.

29. Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Munoz S, et al. Autoimmune Diseases Induced by TNF- Targeted Therapies: Analysis of 233 Cases. Medicine (Baltimore). 2007 Jul;86(4):242-51. doi: 10.1097/MD.0b013e3181441a68

30. Williams EL, Gadola S, Edwards CJ. Anti-TNF-induced lupus. Rheumatology (Oxford). 2009 Jul;48(7):716-20. doi: 10.1093/rheumatology/kep080. Epub 2009 May 4.

31. Roach DR, Bean AG, Demangel C, et al. TNF regulates chemokine induction essential for cell recruitment, granuloma formation, and clearance of mycobacterial infection. J Immunol. 2002 May 1;168(9):4620-7.

32. Bruns H, Meinken C, Schauenberg P, et al. Anti-TNF immunotherapy reduces CD8+ T cell- mediated antimicrobial activity against Mycobacterium tuberculosis in humans. J Clin Invest. 2009 May;119(5): 1167-77. doi: 10.1172/JCI38482. Epub 2009 Apr 20.

33. Xie X, Li F, Chen JW, Wang J. Risk of tuberculosis infection in anti-TNF-a biological therapy: From bench to bedside. J Microbiol Immunol Infect. 2014 Aug;47(4): 268-74. doi: 10.1016/j.jmii.2013.03.005. Epub 2013 May 30.

34. Борисов СЕ, Лукина ГВ. Рекомендации по скринингу и мониторингу туберкулёзной инфекции у больных, получающих генно-инженерные биологические препараты. [Borisov SE, Lukina GV. Recommendations for screening and monitoring of tuberculosis infection in patients treated with genetically engineered biological agents. (In Russ.)]. http://www.rheumatolog.ru/system/files/pdf/nacrec/natrec21.pdf

35. Каратеев ДЕ. Вопросы иммуногенности биологических препаратов: теория и практика. Современная ревматология. 2009;3(1):67-72. [Karateev DE. The problems of the immunogenicity of biologicals: theory and practice. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2009;3(1):67-72. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2009-527

36. Emi Aikawa N, de Carvalho JF, Artur Almeida Silva C, Bonfa E. Immunogenicity of Anti- TNF-alpha agents in autoimmune diseases. Clin Rev Allergy Immunol. 2010 Apr;38(2-3):82-9. doi: 10.1007/s12016-009-8140-3.

37. De Vries MK, Wolbink GJ, Stapel SO, et al. Decreased clinical response to infliximab in ankylosing spondylitis is correlated with anti-infliximab formation. Ann Rheum Dis. 2007 Sep;66(9):1252-4. Epub 2007 May 1. doi:10.1136/ard.2007.072397.

38. Scheinberg M, Gomez-Reino JJ. Therapy: The NICE position on indications for biologics and biosimilars. Nature Reviews Rheumatology 2016 May;12(5):255–256. doi:10.1038/nrrheum.2016.56

39. Dö rner T, Strand V, Cornes P, et al. The changing landscape of biosimilars in rheumatology. Ann Rheum Dis. 2016 Jun;75(6): 974-82. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209166. Epub 2016 Mar 8.

40. Mulcahy AW, Predmore Z, Mattke S. The Cost Savings Potential of Biosimilar Drugs in the United States. Santa Monica, CA: RAND Corporation; 2014.

41. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 Rev1. 2014