Preview

Современная ревматология

Расширенный поиск

Результаты молекулярно-генетического скрининга мутаций генов NLRP3, TNFRSF1A, MVK у пациентов с аутовоспалительными заболеваниями и системным ювенильным артритом

https://doi.org/10.14412/1996-7012-2017-3-33-43

Полный текст:

Аннотация

Аутовоспалительные заболевания (АВЗ) интенсивно изучаются. Большое значение для диагностики АВЗ имеет молекулярно-генетическое тестирование пациентов, поскольку основой развития АВЗ являются патологические мутации, обусловливающие нарушения в системе врожденного (антиген-неспецифического) иммунитета и развитие воспаления. Это касается и пациентов с системным ювенильным артритом (СЮА), который в последние годы отнесен к группе АВЗ ввиду большой схожести симптоматики. В связи с этим вполне обоснованным стало предположение, что у ряда пациентов под маской СЮА скрываются моногенные АВЗ. Известно более 25 генов, мутации в которых приводят к развитию АВЗ, наиболее распространенными и хорошо изученными являются гены NLRP3, TNFRSF1A и MVK. Эти гены вызывают развитие основных моногенных АВЗ: криопирин-ассоциированных периодических синдромов (Сryopyrin-аssociated рeriodic syndromes, CAPS), периодического синдрома, ассоциированного с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли (TNF-receptor-associated periodic syndrome, TRAPS) и синдрома гипериммуноглобулинемии Д/ дефицита мевалонат-киназы (Hyper-immunoglobulinemia D-syndrome, HIDS).

Цель исследования – с помощью молекулярно-генетического тестирования выявить пациентов с моногенными АВЗ среди больных с лихорадкой, артралгиями и другими проявлениями системного воспалительного ответа, в том числе среди пациентов с СЮА.

Пациенты и методы. В 2012–2016 гг. в рамках скринингового обследования 184 больным (94 женского, 90 мужского пола) было выполнено молекулярно-генетическое тестирование на мутации в генах NLRP3, MVK и TNFRSF1A. В исследование включено 117 пациентов с подозрением на АВЗ (1-я группа) и 67 больных СЮА (2-я группа). Критериями включения служили наличие периодической или персистирующей лихорадки, клинических проявлений системной воспалительной реакции (кожные высыпания, артралгии/артрит, лимфаденопатия, гепатолиенальный синдром, серозит и др.), острофазовых маркеров при исключении инфекционных, онкогематологических и аутоиммунных причин. Диагноз СЮА устанавливали на основании критериев ILAR (2001). Возраст больных варьировал от 6 мес до 60 лет (М – 9,0 лет [5; 15]), длительность заболевания – от 2 мес до 54 лет (М – 3,0 года [1,0; 8,5]). Для выявления семейной агрегации генетические тесты были выполнены также 18 родственникам пациентов с генетически подтвержденными АВЗ. Молекулярно-генетический анализ осуществляли в лаборатории наследственных болезней обмена веществ ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва.

Результаты. У 43 (23,4%) обследованных выявлены 15 вариантов патогенных мутаций в изучаемых генах: у 31 (16,8%) больного – в NLRP3, у 10 (5,4%) – в TNFRSF1A (в гетерозиготном состоянии) и у 2 (1,1%) – в MVK (в компаунд-гетерозиготном состоянии). В группе АВЗ мутации обнаружены у 31 (26,5%) пациента: у 24 (20,5%) – в NLRP3, у 1 (0,9%) – в MVK, у 6 (5,1%) – в TNFRSF1A. В группе CЮА мутации имелись у 12 (17,9%) больных: у 7 (10,4%) – в NLRP3, у 1 (1,5%) – в MVK и у 4 (5,9%) – в TNFRSF1A. Наиболее частыми мутациями в гене NLRP3 были миссенс-замена c. 1049C>T (p.T350M), выявленная у 7 (25,9%) пациентов, а также мутация низкой пенетрантности с. 2113C>A (р.Q705K), обнаруженная у 13 (28,3%) пациентов. В результате обследования были установлены генетические диагнозы: CAPS – у 19 (10,3%) пациентов, TRAPS – у 9 (4,9%), HIDS – у 2 (1,1%). В 1-й группе: CAPS определен у 17 (14,5%) больных, из них у 15 имелся синдром Макла–Уэллса (Muckle–Wells syndromе, MWS) и у 2 – CINCA/NOMID (Сhronic infantile neurologic, cutaneus articular syndrome – CINCA; Neonatal onset multisystem inflammatory disorder – NOMID); TRAPS – у 6 (5,1%), HIDS – у 1 (0,9%); во 2-й группе: CAPS (MWS) установлен у 2 (2,9%) больных, TRAPS – у 3 (4,5%), HIDS – у 1 (1,5%). Из 18 родственников больных у 11 выявлены мутации и у 7 диагностированы АВЗ (у 4 – CAPS, у 3 – TRAPS).

Выводы. Среди пациентов, имеющих воспалительный фенотип, в том числе проявления СЮА, почти четверть страдают моногенными АВЗ. Половине из них проведена терапия ингибитором интерлейкина 1 канакинумабом с выраженным положительным эффектом. Интерпретация диагностической значимости низкопенетрантных мутаций затруднена и требует индивидуального подхода. У негативных по мутациям пациентов диагноз АВЗ нужно устанавливать с большой осторожностью, при этом необходимы наличие клинико-лабораторных критериев заболевания, тщательная оценка данных анамнеза, особенно семейного. Решение о назначении таким больным дорогостоящей пожизненной таргетной терапии должно быть хорошо обоснованным.

Об авторах

С. О. Салугина
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А


Е. А. Каменец
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия
115478, Москва, ул. Москворечье, 1


Е. С. Федоров
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А


Е. Ю. Захарова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»
Россия
115478, Москва, ул. Москворечье, 1


М. И. Каледа
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А


Литература

1. Абатуров АЕ, Волосовец АП, Юлеш ЕИ. Роль NOD-подобных рецепторов в рекогниции патоген-ассоциированных структур инфекционных патогенных агентов и развитии воспаления. Теоретическая медицина. 2013;(1):154-9. [Abaturov AE, Volosovets AP, Yulesh EI. The role of NOD-like receptors in recognition of pathogen- associated structures of pathogenic infectious agents and the development of inflammation. Teoreticheskaya meditsina. 2013;(1):154-9. (In Russ.)].

2. Ting TV, Scalzi LV, Hashkes P. Nonclassic Neurologic features in cryopyrin-associated periodic syndromes. Pediatr Neurol. 2007 May;36(5):338-41.

3. Verma D, Lerm M, Blomgran Julinder R, et al. Gene polymorphisms in the NALP3 inflammasome are associated with interleukin- 1 production and severe inflammation. Relation to common inflammatory diseases? Arthritis Rheum. 2008 Mar;58(3):888-94. doi: 10.1002/art.23286.

4. Барабанова ОВ, Коноплeва ЕА, Продеус АП, Щербина АЮ. Периодические синдромы. Трудный пациент. 2007;(2): 46–52.[Barabanova OV, Konopleva EA, Prodeus AP, Shcherbina AYu. Periodic syndromes. Trudnyi patsient. 2007;(2):46-52. (In Russ.)].

5. Гатторно М. Аутовоспалительные заболевания у детей. Вопросы современной педиатрии. 2014;(13):55-64. [Gattorno M. Hereditary autoinflammatory diseases in children. Voprosy sovremennoi pediatrii. 2014; (13):55-64. (In Russ.)].

6. Федоров ЕС, Салугина СО, Кузьмина НН. Аутовоспалительные синдромы: что необходимо знать ревматологу. Современная ревматология. 2012;6(2):49-59. [Fedorov ES, Salugina SO, Kuz'mina NN. Autoinflammatory syndromes: What a rheumatologist should know. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2012;6(2):49-59. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2012-728

7. De Pieri C, Vuch J, De Martino E, et al. Genetic profiling of autoinflammatory disorders in patients with periodic fever: a prospective study. Pediatr Rheumatol Online J. 2015 Apr 10;13:11. doi: 10.1186/s12969-015-0006-z. eCollection 2015.

8. Guisset L, Drenth JP, Berthelot JM, et al. Genetic Linkage of the Muckle-Wells Syndrome to Chromosome 1q44. Am J Hum Genet. 1999 Oct;65(4):1054-9.

9. Cuisset L, Jeru I, Dumont B, et al. Mutations in the autoinflammatory periodic syndrome gene : epidemiological study and lessons from eight years of genetic analysis in France. Ann Rheum Dis. 2011 Mar;70(3): 495-9. doi: 10.1136/ard.2010.138420. Epub 2010 Nov 24.

10. Witsch-Baumgartner M, Touitou I. Clinical utility gene card for: Prototypic hereditary recurrent fever syndromes (monogenic autoinflammatory syndromes). Eur J Hum Genet. 2015 Aug;23(8). doi: 10.1038/ejhg.2014.257. Epub 2014 Nov 19.

11. Takei S. Systemic JIA as an Autoinflammatory Disease Inflammation and regeneration 2011;31,1: 52-65.

12. Ayaz NA, Ozen S, Bilginer Y et al. MEFV mutations in systemic onset juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford). 2009 Jan;48(1):23-5. doi: 10.1093/rheumatology/ken409. Epub 2008 Nov 4.

13. Abstracts of the 17th Pediatric Rheumatology European Society Congress. Valencia, Spain. September 9-12, 2010. Clin Exp Rheumatol. 2011 Mar-Apr; 29(2):367-464.

14. Алексеева ЕИ, Савостьянов КВ, Слепцова ТВ и др. Клинические и молекулярно- генетические особенности аутовоспалительных синдромов у детей. Вопросы современной педиатрии. 2015;14(3):363-73. [Alekseeva EI, Savost'yanov KV, Sleptsova TV, et al. Clinical and molecular genetic characteristics of hereditary autoinflammatory syndromes in children. Voprosy sovremennoi pediatrii. 2015;14(3):363-73. (In Russ.)]. doi: 10.15690/vsp.v14i3/1372.

15. Federici S, Gattorno M. A practical approach to the diagnosis of autoinflammatory diseases in childhood. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2014 Apr;28(2):263-76. doi: 10.1016/j.berh.2014.05.005.

16. Federici S, Sormani M, Ozen S, et al. Evidence-based provisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodic fevers. Ann Rheum Dis. 2015 May;74(5): 799-805. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206580. Epub 2015 Jan 30.

17. Ter Haar N, Oswald M, Jeyaratnam J, et al. Recommendation for the management of autoinflammatory diseases. Ann Rheum Dis. 2015 Sep;74(9):1636-44. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207546. Epub 2015 Jun 24.

18. Caso F, Rigante D, Vitale A, et al. Monogenic autoinflammatory syndromes: state of the art on genetic, clinical, and therapeutic issues. Int J Rheumatol. 2013;2013: 513782. doi: 10.1155/2013/513782. Epub 2013 Oct 24.

19. Shinar Y, Obici L, Aksentijevich I, et al. Guidelines for the genetic diagnosis of hereditary recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2012 Oct;71(10):1599-605. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201271. Epub 2012 Jun 1.

20. Gattorno M, Sormani MP, Osualdo AD, et al. A diagnostic score for molecular analysis of hereditary autoinflammatory syndromes with periodic fever in children. Arthritis Rheum. 2008 Jun;58(6):1823-32. doi:10.1002/art.23474.

21. Petty RE, Southwood TR, Manners P, et al. International League of Associations Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol. 2004 Feb;31(2):390-2.

22. Barron K, Athreya B, Kastner D. Periodic fever syndromes and other inherited autoinflammatory diseases in: Cassidy JT, editor. Textbook of pediatric rheumatology. 7th ed. Elsevier Saunders; 2015. P. 609-41.

23. Кузьмина НН, Салугина СО, Федоров ЕС. Аутовоспалительные заболевания и синдромы у детей. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2012. 104 с. [Kuz'mina NN, Salugina SO, Fedorov ES. Autovospalitel'nyezabolevaniya i sindromy u detei [Hereditary autoinflammatory diseases and syndromes in children]. Moscow: IMA-PRESS; 2012. 104 p.]

24. Prieur AM, Mallesson PN, Kimura Y. Systemic arthritis. In: Szer LS, Kimura Y, Malleson PN, Southwood TR, editors. Arthritis in children and adolescent. Oxford University Press; 2006. P. 210-22.

25. Vastert SJ, Kuis W, Grom AA. Systemic JIA: new developments in the understanding of the pathophysiology and therapy. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009 Oct;23(5):655-64. doi: 10.1016/j.berh.2009.08.003.

26. Cалугина СО, Кузьмина НН. О так называемом первичном (идиопатическом) синдроме Висслера-Фанкони в практике педиатра-ревматолога. Научно-практическая ревматология. 2005;43(6):73-8. [Salugina SO, Kuz'mina NN. About the so-called primary (idiopathic) syndrome Wissler-Fanconi in the practice of pediatric rheumatologist. Nauchno- prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2005;43(6):73-8. (In Russ.)].

27. Fink-Puches R, Smolle J, Kerl H. Wissler's allergic subsepsis. Hautarzt. 1994 Feb;45(2):80-3.

28. Rowczenio DM, Trojer H, Russel T, et al. Clinical Characteristics in subjects with NLRP3 V198M diagnosed at a single UK Centre and a rewiew of the literature. Arthritis Res Ther. 2013 Feb 19;15(1):R30. doi: 10.1186/ar4171.

29. Levy R, Gerard L, Kuemmerle-Deschner J, et al. Phenotypic and genotypic characteristics of cryopyrin-associated periodic syndrome: a series of 136 patients from the Eurofever Registry. Ann Rheum Dis. 2015 Nov;74(11):2043-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204991. Epub 2014 Jul 18.

30. Sobolewska B, Angermair E, Deuter C, et al. NLRP3 A439V Mutation in a large family with cryopyrin-associated periodic syndrome: description of ophthalmologic symptoms in correlation with other organ symptoms. J Rheumatol. 2016 Jun;43(6): 1101-6. doi: 10.3899/jrheum.150681. Epub 2016 May 1.

31. Lidar M, Livneh A, Zvi IB, et al. The clinical phenotype of Israeli patients with Q703K mutation in NLRP3 gene. Pediatr Rheumatol Online J. 2015 Oct 13;13(1):42. doi: 10.1186/s12969-015-0040-x.

32. Von Muhlenen I, Gabay C, Finckh A, et al. NLRP3 Q703K and TNFRSF1A R92Q mutations in a patient with autoinflammatory disease. Pediatr Rheumatol Online J. 2015 Nov 10;13(1):47. doi: 10.1186/s12969-015-0046-4.

33. Schuh E, Lohse P, Ertl-Wagner B, et al. Expanding spectrum of neurologic manifestations in patients with NLRP3 low-penetrance mutations. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2015 May 14;2(4):e109. doi: 10.1212/NXI.0000000000000109.eCollection 2015 Aug.

34. Tanaka N, Izawa K, Saito MK, et al. High incidence of NLRP3 somatic mosaicism in patients with chronic infantile neurologic, cutaneous, articular syndrome: results of an International Multicenter Collaborative Study. Arthritis Rheum. 2011 Nov;63(11):3625-32. doi: 10.1002/art.30512.


Для цитирования:


Салугина С.О., Каменец Е.А., Федоров Е.С., Захарова Е.Ю., Каледа М.И. Результаты молекулярно-генетического скрининга мутаций генов NLRP3, TNFRSF1A, MVK у пациентов с аутовоспалительными заболеваниями и системным ювенильным артритом. Современная ревматология. 2017;11(3):33-43. https://doi.org/10.14412/1996-7012-2017-3-33-43

For citation:


Salugina S.O., Kamenets E.A., Fedorov E.S., Zakharova E.Y., Kaleda M.I. Results of molecular genetic screening of mutations in the NLRP3, TNFRSF1A, and MVK genes in patients with autoinflammatory diseases and systemic juvenile arthritis. Modern Rheumatology Journal. 2017;11(3):33-43. (In Russ.) https://doi.org/10.14412/1996-7012-2017-3-33-43

Просмотров: 223


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1996-7012 (Print)
ISSN 2310-158X (Online)