Эффективност ь терапии тоцилизумабом обострения системной красной волчанки. Описание случая и обзор литературы

Интерлейкин 6 (ИЛ6) – один из основных провоспалительных цитокинов, который, взаимодействуя с гепатоцитами, индуцирует синтез широкого спектра белков острой фазы воспаления. ИЛ6 играет важную роль в развитии и прогрессировании системной красной волчанки (СКВ), принимает участие в дифференцировке CD4/CD8 T-лимфоцитов, Т-регуляторных клеток, продукции аутоантител В-лимфоцитами, повышает выживаемость плазмобластов. Тоцилизумаб (ТЦЗ) представляет собой гуманизированное антитело к рецепторам ИЛ6, которое нейтрализует плейотропные эффекты цитокина. Применение этого препарата при СКВ может обладать приемлемой эффективностью при высокой воспалительной активности, сопровождающейся лихорадкой, полиартритом, полисерозитом, поражением кожи и гемолитической анемией. Нами продемонстрировано успешное применение ТЦЗ у пациентки с достоверным диагнозом СКВ высокой степени активности (SLEDAI-2K-11). Назначение препарата обосновывалось превалированием суставно-мышечной, конституциональной (лихорадка) патологии, высоким уровнем иммунологической активности (антитела к ДНК – 150 Ед/мл, антинуклеарный фактор – 1/1280 h, СРБ – 88). Благодаря такой терапии удалось достигнуть полного купирования лихорадки ко 2-му дню после первой инфузии ТЦЗ, уменьшения, а в последующем и полного купирования артритов, нормализации лабораторных показателей крови. ТЦЗ имеет удовлетворительный профиль безопасности и может рассматриваться как альтернативный метод терапии СКВ при недостаточном эффекте глюкокортикоидов, цитостатиков и ритуксимаба.

1. Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Anti-interleukin-6 receptor anti-body, tocilizumab, for the treatment of autoimmune diseases. FEBS Lett. 2011 Dec 1;585(23):3699-709. doi: 10.1016/j.febslet.2011.03.023. Epub 2011 Mar 21.

2. Ryffel B, Car BD, Gunn H, et al. Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZB × NZW)F1 mice. Am J Pathol. 1994 May;144(5):927-37.

3. Finck BK, Chan B, Wofsy D. Interleukin 6 promotes murine lupus in NZB/NZW F1 mice. J Clin Invest. 1994 Aug;94(2):585-91.

4. Liang B, Gardner DB, Griswold DE, et al. Anti-interleukin-6 monoclonal antibody inhibits autoimmune responses in a murine model of systemic lupus erythematosus. Immunology. 2006 Nov;119(3):296-305.

5. Mihara M, Takagi N, Takeda Y, Ohsugi Y. IL-6 receptor blockage inhib-its the onset of autoimmune kidney disease in NZB/W F1 mice. Clin Exp Immunol. 1998 Jun;112(3): 397-402.

6. Aringer M, Smolen JS. Safety of off-label biologicals in systemic lupus ery-thematosus. Expert Opin Drug Saf. 2015 Feb;14(2):243-51. doi: 10.1517/14740338.2015.986455. Epub 2014 Dec 6.

7. Kishimoto T, Hirano T. Molecular regulation of B lymphocyte response. Annu Rev Immunol. 1988;6:485-512.

8. Kang S, Tanaka T, Kishimoto T. Therapeutic uses of anti-interleukin-6 receptor antibody. Int Immunol. 2015 Jan;27(1):21-9. doi: 10.1093/intimm/dxu081. Epub 2014 Aug 20.

9. Gauldie J, Richards C, Harnish D, et al. Interferon beta 2/B-cell stimulatory factor type 2 shares identity with monocyte-derived hepatocyte-stimulating factor and regulates the major acute phase protein response in liver cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987 Oct; 84(20):7251-5.

10. Andus T, Geiger T, Hirano T, et al. Recombinant human B cell stimulatory factor 2 (BSF- 2/IFN-beta 2) regulates beta-fibrinogen and albumin mRNA levels in Fao-9 cells. FEBS Lett. 1987 Aug 31;221(1):18-22.

11. Chun HY, Chung JW, Kim HA, et al. Cytokine IL-6 and IL-10 as biomarkers in systemic lupus erythematosus. J Clin Immunol. 2007 Sep;27(5):461-6. Epub 2007 Jun 21.

12. Grondal G, Gunnarsson I, Ronnelid J, et al. Cytokine production, serum levels and disease activity in systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol. 2000 Sep-Oct;18(5):565-70.

13. Linker-Israeli M, Deans RJ, Wallace DJ, et al. Elevated levels of endogenous IL-6 in systemic lupus erythematosus. A putative role in pathogenesis. J Immunol. 1991 Jul 1; 147(1):117-23.

14. Peterson E, Robertson AD, Emlen W. Serum and urinary interleukin-6 in systemic lupus erythematosus. Lupus. 1996 Dec;5(6): 571-5.

15. Klashman DJ, Martin RA, Martinez-Maza O, Stevens RH. In vitro regulation of B cell differentiation by interleukin-6 and soluble CD23 in systemic lupus erythematosus B cell subpopulations and antigen-induced normal B cells. Arthritis Rheum. 1991 Mar;34(3):276- 86.

16. Iwano M, Dohi K, Hirata E, et al. Urinary levels of IL-6 in patients with active lupus nephritis. Clin Nephrol. 1993 Jul; 40(1):16-21.

17. Tsai CY, Wu TH, Yu CL, et al. Increased excretions of beta2-microglobulin, IL-6, and IL-8 and decreased excretion of Tamm-Horsfall glycoprotein in urine of patients with active lupus nephritis. Nephron. 2000 Jul;85(3):207-14.

18. Illei GG, Shirota Y, Yarboro CH, et al. Tocilizumab in Systemic Lupus Erythematosus – Safety, Preliminary Efficacy, and Impact on Circulating Plasma Cells. Arthritis Rheum. 2010 Feb;62(2): 542-52. doi: 10.1002/art.27221.

19. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997 Sep; 40(9):1725.

20. Shirota Y, Yarboro C, Fischer R, et al. Impact of anti-interleukin-6 receptor blockade on circulating T and B cell subsets in patients with systemic lupus. Ann Rheum Dis. 2013 Jan;72(1):118-28. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-201310. Epub 2012 Aug 2.

21. Soforo E, Baumgartner M, Francis L, et al. Induction of systemic lupus erythematosus with tumor necrosis factor blockers. J Rheumatol. 2010 Jan;37(1):204-5. doi: 10.3899/jrheum.081312.

22. Zhu LJ, Yang X, Yu XQ. Anti-TNF-alpha therapies in systemic lupus erythematosus. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:465898. doi: 10.1155/2010/465898. Epub 2010 Jun 22.

23. Adler S, Kolev M, Varisco P, et al. Induction of severe systemic lupus erythematosus by TNF blockade and response to anti-IL-6 strategy. J Allergy Clin Immunol. 2013 Apr;131(4):1235-7, 1237.e1. doi: 10.1016/j.jaci.2012.09.034. Epub 2012 Nov 13.

24. Maeshima K, Ishii K, Torigoe M, et al. Successful tocilizumab and tacrolimus treatment in a patient with rheumatoid arthritis complicated by systemic lupus erythematosus. Lupus. 2012 Aug;21(9): 1003-6. doi: 10.1177/0961203312441046. Epub 2012 Mar 20.

25. Iwai A, Naniwa T, Tamechika S, Maeda S. Short-term add-on tocilizumab and intravenous cyclophosphamide exhibited a remission-inducing effect in a patient with systemic lupus erythematosus with refractory multiorgan involvements including massive pericarditis and glomerulonephritis. Mod Rheumatol. 2017 May;27(3):529-532. doi: 10.3109/14397595.2014.990409. Epub 2014 Dec 30.

26. Moder KG, Miller TD, Tazelaar HD. Cardiac involvement in systemic lupus erythematosus. Mayo Clin Proc. 1999 Mar;74(3):275-84.

27. Minota Y, Kamata S. Successful treatment of massive intractable pericardial effusion in a patient with systemic lupus erythematosus with tocilizumab. BMJ Case Rep. 2012 Dec 21;2012. pii: bcr2012007834. doi: 10.1136/bcr-2012-007834.

28. Callen JP. Management of skin disease in patients with lupus erythematosus. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2002 Apr;16(2):245-64.

29. Makol A, Gibson LE, Michet CJ. Successful use of interleukin 6 antagonist tocilizumab in a patient with refractory cutaneous lupus and urticarial vasculitis. J Clin Rheumatol. 2012 Mar;18(2):92-5. doi: 10.1097/RHU.0b013e31823ecd73.

30. Garcia-Hernandez FJ, Gonzalez-Leon R, Castillo-Palma MJ, et al. Tocilizumab for treating refractory haemolytic anaemia in a patient with systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford). 2012 Oct;51(10): 1918-9. Epub 2012 Apr 17.

31. Tackey E, Lipsky PE, Illei GG. Rationale for interleukin-6 blockade in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2004;13(5):339-43.

32. Cavalcanti A, Santos R, Mesquita Z, et al. Cytokine profile in childhood-onset systemic lupus erythematosus: a cross-sectional and longitudinal study. Braz J Med Biol Res. 2017 Apr 3;50(4):e5738. doi: 10.1590/1414-431X20175738.

33. Talaat RM, Mohamed SF, Bassyouni IH, Raouf AA. Th1/Th2/Th17/Treg cytokine imbalance in systemic lupus erythematosus (SLE) patients: Correlation with disease activity. Cytokine. 2015 Apr;72(2):146-53. doi: 10.1016/j.cyto.2014.12.027. Epub 2015 Jan 31.

34. Hirohata S, Kanai Y, Mitsuo A, et al; NPSLE Research Subcommittee. Accuracy of cerebrospinal fluid IL-6 testing for diagnosis of lupus psychosis. A multicenter retrospective study. Clin Rheumatol. 2009 Nov;28(11):1319-23. doi: 10.1007/s10067-009-1226-8. Epub 2009 Jul 12.