Ассоциация показателей активности анкилозирующего спондилита в русской популяции пациентов с rs7574865-полиморфизмом гена STAT4

Семейные и близнецовые исследования показали наследственную природу анкилозирующего спондилита (АС), в основе которой лежит сильная ассоциация с лейкоцитарным антигеном HLA-B27. Однако только у 1–5% носителей HLA-B27 развивается АС, что указывает на существование других генетических маркеров, участвующих в формировании предрасположенности к этому заболеванию. В ряде ассоциативных и полногеномных исследований убедительно подтверждена роль гена STAT4. Этот ген кодирует белок – сигнальный преобразователь и активатор транскрипции (STAT-белок), который является фактором предрасположенности к развитию многих аутоиммунных заболеваний. Исследований, изучавших связь между STAT4-полиморфизмами с предрасположенностью к АС, не так много, и в русской популяции они отсутствуют.

Цель исследования – изучение возможной ассоциации rs7574865 полиморфизма гена STAT4 с предрасположенностью к АС и активностью данного заболевания, определяемой по индексам BASDAI и ASDAS в русской популяции больных.

Пациенты и методы. Исследована когорта из 203 индивидов, включая 100 пациентов с АС (79 мужчин и 21 женщина) и 103 здоровых волонтеров (контроль). Оценивали возраст, пол, длительность и особенности дебюта АС, СОЭ и уровень СРБ. Активность заболевания определяли по BASDAI (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) и ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score).

Результаты и обсуждение. Показана достоверная связь между полиморфизмом гена STAT4 и уровнями СРБ и BASDAI и ASDASсрб. Носители генотипа TT имели достоверно более высокие средние показатели активности по сравнению с носителями генотипов GG (р=0,001) и GT (р=0,005) для СРБ, BASDAI (р=0,0001 и р=0,009 соответственно) и ASDASсрб (р=0,009 и р=0,001 соответственно). Высокая активность заболевания (BASDAI >4 и ASDASсрб >3,5) также была ассоциирована с высокой частотой аллеля Т (р=0,046 и р=0,004 соответственно). Значение rs7574865 полиморфизма гена STAT4 в патогенезе аутоиммунных заболеваний подтверждает исследование, в котором показано, что аллель Т rs7574865 гена STAT4 усиливает mРНК транскрипцию и экспрессию белка. Итальянские авторы показали связь минорного rs7574865 аллеля Т с высоким риском развития артрита. Ранее нами была установлена связь аллеля Т с предрасположенностью к диффузной форме системной склеродермии, интерстициальному поражению легких, а также с повышенным уровнем антител к топоизомеразе I.

Выводы. В настоящем исследовании мы впервые показали достоверную ассоциацию полиморфизма rs7574865 гена STAT4 с основными показателями активности АС – уровнем СРБ, BASDAI и ASDASсрб. Изученный полиморфизм может являться новым генетическим маркером прогноза тяжести АС. 

1. Эрдес ШФ, Бадокин ВВ, Бочкова АГ и др. О терминологии спондилоартритов. Научно-практическая ревматология. 2015;53(6):657-60. doi: 10.14412/1995-4484-2015-657-660.

2. Australo-Anglo-American Spondyloarthritis Consortium (TASC), Reveille JD, Sims AM, Danoy P, et al. Genome-wide association study of ankylosing spondylitis identifies non-MHC susceptibility loci. Nat Genet. 2010 Feb;42(2):123-7. doi: 10.1038/ng.513. Epub 2010 Jan 10.

3. Эрдес ШФ, Дубинина ТВ, Абдулганиева ДЭ и др. Клиническая характеристика анкилозирующего спондилита в реальной практике в России: результаты одномоментного многоцентрового неинтервенционного исследования ЭПИКА2. Научно-практическая ревматология. 2016;54(Прил 1):10-4. doi: 10.14412/1995-4484-2016-1S-10-14.

4. Эрдес ШФ, Румянцева ДГ, Смирнов АВ. Оценка прогрессирования аксиального спондилоартрита на ранних стадиях болезни в реальной клинической практике: возможности использования суммарного счета рентгенологического сакроилиита. Научно-практическая ревматология. 2018;56(4):461-5. doi: 10.14412/1995-4484-2018-461-465

5. Brown MA, Kennedy LG, MacGregor AJ, et al. Susceptibility to ankylosing spondylitis in twins: the role of genes, HLA, and the environment. Arthritis Rheum. 1997 Oct; 40(10):1823-8. doi: 10.1002/1529-0131(199710)40:10<1823::AIDART15>3.0.CO;2-1

6. Brewerton DA, Hart FD, Nicholls A, et al. Ankylosing spondylitis and HL-A 27. Lancet. 1973 Apr 28;1(7809):904-7.

7. Khan MA, Ball EJ. Genetic aspects of ankylosing spondylitis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2002 Sep;16(4):675-90.

8. Brown MA, Laval SH, Brophy S, Calin A. Recurrence risk modelling of the genetic susceptibility to ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2000 Nov;59(11):883-6. doi: 10.1136/ard.59.11.883

9. Frucht DM, Aringer M, Galon J, et al. Stat4 is expressed in activated peripheral blood monocytes, dendritic cells, and macrophages at sites of Th1-mediated inflammation. J Immunol. 2000 May 1; 164(9):4659-64. doi: 10.4049/jimmunol.164.9.4659 1

10. Mathur AN, Chang HC, Zisoulis DG, et al. Stat3 and Stat4 direct development of IL-17-secreting Th cells. J Immunol. 2007 Apr 15;178(8):4901-7. doi: 10.4049/jimmunol.178.8.4901

11. Watford WT, Hissong BD, Bream JH, et al. Signaling by IL-12 and IL-23 and the immunoregulatory roles of STAT4. Immunol Rev. 2004 Dec;202:139-56. doi: 10.1111/j.0105-2896.2004.00211.x

12. Harley JB, Alarcon-Riquelme ME, Criswell LA, et al. Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet. 2008 Feb;40(2):204-10. doi: 10.1038/ng.81. Epub 2008 Jan 20.

13. Kobayashi S, Ikari K, Kaneko H, et al. Association of STAT4 with susceptibility to rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus in the Japanese population. Arthritis Rheum. 2008 Jul;58(7):1940-6. doi: 10.1002/art.23494.

14. Korman BD, Alba MI, Le JM, et al. Variant form of STAT4 is associated with primary Sjoђgren's syndrome. Genes Immun. 2008 Apr;9(3):267-70. doi: 10.1038/gene.2008.1. Epub 2008 Feb 14.

15. Zhao Y, Liu X, Liu X, et al. Association of STAT4 gene polymorphism with increased susceptibility of rheumatoid arthritis in a northern Chinese Han subpopulation. Int J Rheum Dis. 2013 Apr;16(2):178-84. doi: 10.1111/1756-185X.12093.

16. Крылов МЮ, Ананьева ЛП, Конева ОА и др. Влияние полиморфизма rs7574865 (G/T) гена STAT4 на риск развития клинических и иммунологических фенотипов системной склеродермии в русской популяции больных: результаты пилотного исследования. Терапевтический архив. 2017;89(5):20-5.

17. Mohamed RH, Pasha HF, El-Shahawy EE. Influence of TRAF1/C5 and STAT4 genes polymorphisms on susceptibility and severity of rheumatoid arthritis in Egyptian population. Cell Immunol. 2012;273(1):67-72. doi: 10.1016/j. cellimm.2011.11.005. Epub 2011 Dec 4.

18. Zervou MI, Sidiropoulos P, Petraki E, et al. Association of a TRAF1 and a STAT4 gene polymorphism with increased risk for rheumatoid arthritis in a genetically homogeneous population. Hum Immunol. 2008 Sep; 69(9):567-71. doi: 10.1016/j.humimm.2008. 06.006. Epub 2008 Jul 14.

19. Orozco G, Alizadeh BZ, Delgado-Vega AM, et al. Association of STAT4 with rheumatoid arthritis: a replication study in three European populations. Arthritis Rheum. 2008 Jul;58(7):1974-80. doi: 10.1002/art.23549.

20. Sigurdsson S, Nordmark G, Garnier S, et al. A risk haplotype of STAT4 for systemic lupus erythematosus is over-expressed, correlates with anti-dsDNA and shows additive effects with two risk alleles of IRF5. Hum Mol Genet. 2008 Sep 15;17(18):2868-76. doi: 10.1093/hmg/ddn184. Epub 2008 Jun 25.

21. Liu Z, Zhang P, Dong J. Genetic variants of STAT4 are associated with ankylosing spondylitis susceptibility and severity in a Chinese Han population. Int J Clin Exp Med. 2014 Dec 15;7(12):5877-81. eCollection 2014.

22. Liu X, Yang B, Li L, et al. Association of HLA-DP/DQ and STAT4 polymorphisms with ankylosing spondylitis in Southwest China. Int Immunopharmacol. 2016 Oct; 39:10-15. doi: 10.1016/j.intimp.2016.06.033. Epub 2016 Jul 7.

23. Van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum. 1984 Apr;27(4):361-8.

24. Nguyen KB1, Watford WT, Salomon R, et al. Critical Role for STAT4 Activation by Type 1 Interferons in the Interferon-γ Response to Viral Infection. Science. 2002 Sep 20;297(5589):2063-6.

25. Lamana A, Lopez-Santalla M, Castillo-Gonzales R, et al. The Minor Allele of rs7574865 in the STAT4 Gene Is Associated with Increased mRNA and Protein Expression. PLoS One. 2015 Nov 16;10(11):e0142683. doi: 10.1371/journal. pone.0142683. eCollection 2015.

26. Lamana A, Balsa A, Rueda B, et al. The TT Genotype of the STAT4 rs7574865 Polymorphism is Associated with High Disease Activity and Disability in Patients with Early Arthritis. PLoS One. 2012;7(8): e43661. doi: 10.1371/journal.pone.0043661. Epub 2012 Aug 24.