Полиморфизмы STAT4 rs7574865 G/T и IRF5 rs2004640 G/T как маркеры предрасположенности к ювенильному идиопатическому артриту. Что может дать генетика для понимания его гетерогенности?

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) – мультифакторное иммуновоспалительное заболевание детского возраста, самый частый вариант ревматической патологии у детей. Для него характерен полигенный тип наследственной предрасположенности.

Целью исследования явилось изучение связи полиморфизмов STAT4 rs7574865 G/T и IRF5 rs2004640 G/T с предрасположенностью к определенным субтипам ЮИА в российской педиатрической популяции.

Пациенты и методы. В исследование включено 177 пациентов, в том числе 66 с диагнозом ЮИА, и 111 здоровых неродственных волонтеров (контрольная группа). Из 66 пациентов с ЮИА у 30 (45%) имелся олигоартрит: у 20 (67%) – позитивный по HLA-B27антигену (ЮИА, ассоциированный с энтезитом, HLA-В27-позитивный – ЮИА-В27) и у 10 (33%) – передний увеит в сочетании с позитивностью по антинуклеарному фактору (ЮИА-увеит); у 20 (30%) пациентов выявлен полиартикулярный ЮИА (ЮИА-поли), серонегативный по ревматоидному фактору; у 16 (24%) – системный ЮИА (ЮИА-сис). В качестве контроля для генотипирования STAT4 rs7574865 G/Tи IRF5 rs2004640 G/T-полиморфизмов были исследованы соответственно 103 и 111 образцов ДНК здоровых взрослых волонтеров. Полиморфизмы rs7574865 G/T гена STAT4 и rs2004640 G/T гена IRF5 были изучены с помощью аллель-специфической полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ).

Результаты и обсуждение. В группе пациентов с олигоартикулярным вариантом заболевания частота аллеля T STAT4 была достоверно выше, чем в контроле (38,3 и 20,4% соответственно; р=0,004). Встречаемость этого аллеля была также достоверно более высокой в группах ЮИА-В27 (35,0 и 20,4% соответственно; р=0,044) и ЮИА-увеит (45,0 и 20,4% соответственно; р=0,021) по сравнению с контролем. Не обнаружено достоверных различий в частоте мутантного аллеля Т STAT4 между контрольной группой и группами ЮИА-сис и ЮИА-поли. Регрессионный анализ показал, что выявление аллеля T гена STAT4 связано с высоким риском формирования предрасположенности к варианту ЮИА-олигоартрит в целом (отношение шансов, ОШ 2,43; 95% доверительный интервал, ДИ 1,23–4,70; р=0,007), а также к АНФ-позитивному олигоартикулярному ЮИА с увеитом (ЮИА-увеит): у носителей аллеля Т риск был в 3,2 раза выше по сравнению с контролем (ОШ 3,19; 95% ДИ 1,09–9,06; р=0,021). В подгруппе ЮИА-В27 также был обнаружен высокий риск предрасположенности по сравнению с контролем (ОШ 2,10; 95% ДИ 0,38–4,60; р=0,070). Не выявлено статистических различий в частоте генотипов и аллелей полиморфизма rs2004640 G/T гена IRF5 между группой ЮИА в целом и его отдельными клиническими вариантами, а также контрольной группой.

Выводы. В настоящем пилотном исследовании подтверждена ассоциация полиморфизма STAT4 rs7574865 G/T с риском развития ЮИА с олигоартикулярным поражением, главным образом для варианта ЮИА-увеит, а также ЮИА-В27.

1. Баранов АА, Алексеева ЕИ, редакторы. Ювенильный артрит. Детская ревматология. Клинические рекомендации для педиатров. Москва: ПедиатрЪ; 2013.

2. Савостьянов КВ, Алексеева ЕИ, Чистяков ДА. Ассоциация генов, не кодирующих компоненты главного комплекса гистосовместимости, с ювенильным идиопатическим артритом. Вестник РАМН. 2014;(9–10):83–94.

3. Hinks A, Eyre S, Ke X, et al; Childhood Arthritis Prospective Study (CAPS); UKRAG Consortium; BSPAR Study Group. Overlap of disease susceptibility loci for rheumatoid arthritis and juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis. 2010 Jun;69(6):1049-53. doi: 10.1136/ard.2009.110650

4. Petty RE, Southwood TR, Manners P, et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol. 2004 Feb;31(2):390-2.

5. Martini A, Ravelli A, Avcin T, et al. Toward New Classification Criteria for Juvenile Idiopathic Arthritis: First Steps, Pediatric Rheumatology International Trials Organization International Consensus. J Rheumatol. 2019 Feb;46(2):190-197. doi: 10.3899/jrheum.180168. Epub 2018 Oct 1.

6. Hersh AO, Prahalad S Immunogenetics of juvenile idiopathic arthritis: A comprehensive review. J Autoimmun. 2015 Nov;64:113-24. doi: 10.1016/j.jaut.2015.08.002. Epub 2015 Aug 21.

7. Baum J, Fink C. Juvenile rheumatoid arthritis in monozygotic twins: a case report and review of the literature. Arthritis Rheum. 1968 Feb;11(1):33-6.

8. Savolainen A, Saila H, Kotaniemi K, et al Magnitude of the genetic component in juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis. 2000 Dec;59(12):1001.

9. Prahalad S, O'Brien E, Fraser AM, et al. Familial aggregation of juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2004 Dec;50(12): 4022-7.

10. Prahalad S, Zeft AS, Pimentel R, et al. Quantification of the familial contribution to juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2010 Aug;62(8):2525-9. doi: 10.1002/art.27516.

11. Oen KG, Cheang M: Epidemiology of chronic arthritis in childhood. Semin Arthritis Rheum. 1996 Dec;26(3):575-91.

12. Prahalad S, Hansen S, Whiting A, et al. Variants in TNFAIP3, STAT4 and c12orf30 loci associated with multiple auto-immune diseases are also associated with Juvenile Idiopathic Arthritis. Arthritis Rheum. 2009 Jul;60(7):2124-30. doi: 10.1002/art.24618.

13. Liang YL, Wu H, Shen X, et al. Association of STAT4 rs7574865 polymorphism with autoimmune diseases: a metaanalysis. Mol Biol Rep. 2012 Sep;39(9): 8873-82. doi: 10.1007/s11033-012-1754-1. Epub 2012 Jun 20.

14. Hinks A, Cobb J, Marion MC, et al. Dense genotyping of immune-related disease regions identifies 14 new susceptibility loci for juvenile idiopathic arthritis. Nat Genet. 2013 Jun;45(6):664-9. doi:10.1038/ng.2614.

15. Lafyatis R, Marshak-Rothstein A. Toll-like receptors and innate immune responses in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther. 2007;9(6):222.

16. Honda K, Sakaguchi S, Nakajima C, et al. Selective contribution of IFN-signaling to the maturation of dendritic cells induced by double-stranded RNA or viral infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Sep 16; 100(19):10872-7. Epub 2003 Sep 5.

17. Baechler EC, Batliwalla FM, Karypis G, et al. Interferon-inducible gene expression signature in peripheral blood cells of patients with severe lupus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Mar 4;100(5):2610-5. Epub 2003 Feb 25.

18. Gottenberg JE, Cagnard N, Lucchesi C, et al. Activation of IFN pathways and plasmacytoid dendritic cell recruitment in target organs of primary Sjogren's syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Feb 21;103(8): 2770-5. Epub 2006 Feb 13.

19. Prahalad S, Conneely KN, Jiang Y, et al Susceptibility to childhood onset rheumatoid arthritis: Investigation of a weighted genetic risk score that integrates cumulative effects of variants at five genetic loci. Arthritis Rheum. 2013 Jun;65(6):1663-7. doi: 10.1002/art.37913.

20. Ellis JA, Chavez RA, Pezic A, et al. Independent replication analysis of genetic loci with previous evidence of association with juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J. 2013 Mar 18;11(1):12. doi: 10.1186/1546-0096-11-12.

21. Fan ZD, Wang FF, Huang H, et al. STAT4 rs7574865 G/T and PTPN22 rs2488457 G/C Polymorphisms Influence the Risk of Developing Juvenile Idiopathic Arthritis in Han Chinese Patients. PLoS One. 2015 Mar 17;10(3):e0117389. doi: 10.1371/journal.pone.0117389. eCollection 2015.

22. Dimopoulou DG, Zervou MI, Trachana M, et al. Investigation of juvenile idiopathic arthritis susceptibility loci: results from a Greek population. Hum Immunol. 2013 Sep;74(9):1194-8. doi: 10.1016/j.humimm.2013.06.018. Epub 2013 Jun 15.

23. Aslani S, Mahmoudi M, Salmaninejad A, et al. Lack of Association between STAT4 Single Nucleotide Polymorphisms and Iranian Juvenile Rheumatoid Arthritis Patients. Fetal Pediatr Pathol. 2017 Jun;36(3):177-183. doi: 10.1080/15513815.2016.1253809. Epub 2017 Mar 2.

24. Gu E, Lu J, Xing D, et al. Rs7574865 polymorphism in signal transducers and activators of transcription 4 gene and rheumatoid arthritis: an updated meta-analysis of 28 casecontrol comparisons. Int J Rheum Dis. 2015 Jan;18(1):3-16. doi: 10.1111/1756-185X.12363. Epub 2014 Apr 19.

25. Яцкив АА, Никитченко НВ, Чичко АМ и др. Полиморфизм генов STAT4 и CTLA4 у населения Беларуси в связи с предрасположенностью к заболеванию ювенильным идиопатическим артритом. Медицинская генетика. 2016; (8):46-8.