Динамика субпопуляций лимфоцитов, CD4+CD25+CD127- Т-регуляторных клеток у больных ревматоидным артритом на фоне терапии биоаналогом ритуксимаба (Ацеллбия)

Цель исследования – оценка влияния биоаналога ритуксимаба (РТМ, Ацеллбия) на содержание CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD16+CD56+, CD19+, CD4+CD25+CD127- лимфоцитов в периферической крови пациентов с ревматоидным артритом (РА).
Пациенты и методы. Обследовано 20 больных РА, получивших по 2 инфузии РТМ в суммарной дозе 1200 мг. Уровень СРБ, IgM ревматоидного фактора, IgG, IgM, IgA определялся нефелометрическим методом. Относительное и абсолютное содержание CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD16+CD56+, CD19+, CD4+CD25+CD127- Т-регуляторных клеток (Т-рег) – методом многоцветной проточной цитофлюориметрии.
Результаты и обсуждение. К 24-й неделе терапии РТМ хороший/удовлетворительный эффект по критериям EULAR отмечался у 17 (85%) пациентов; ремиссия по DAS28 – у 4 (20%), ремиссия по SDAI – у 2 (10%). Применение РТМ сопровождалось достоверным повышением относительного содержания CD4+CD25+CD127-Т-лимфоцитов, медиана которого через 12 и 24 нед после начала терапии увеличилась с 6,8 [5,2; 7,6] % до 7,3 [6,1; 8,3] и 6,97 [6,4; 8,2] % соответственно (р<0,05). Отмечалась тенденция к повышению абсолютного содержания Т-рег в периферическом кровотоке через 12 нед после первой инфузии препарата (до 0,05 [0,04; 0,075] •109 /л; р=0,05). Среди пациентов, достигших ремиссии/низкой активности заболевания по SDAI к 24-й неделе наблюдения, исходное относительное содержание Т-рег было значимо выше – 7,35 [6,8; 7,97] % по сравнению с группой больных с умеренной активностью патологического процесса – 5,8 [4,3; 7,22] %; р<0,05.
Заключение. Применение биоаналога РТМ сопровождается развитием полной деплеции CD19+ лимфоцитов, повышением числа CD3+ и CD3+CD4+ лимфоцитов, а также Т-рег. Большее исходное количество CD4+CD25+CD127- лимфоцитов ассоциируется с более высокой эффективностью терапии РТМ.

1. Firestein G. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature. 2003;423:356-61. doi: 10.1038/nature01661

2. Choy E, Panayi G. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2001;344:907-16. doi: 10.1056/NEJM200103223441207

3. Cope A. T cellsin rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2008;10(Suppl1):S1. doi: 10.1186/ar2412

4. Steward-Tharp S, Song Y, Siegel R. O'Shea J. New insights into T cells biology and T cells directed therapy for autoimmunity inflammation and immunosuppression. Ann NY Acad Sci. 2010;1183:123-48. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.05124.x

5. Быковская СН, Насонов ЕЛ. Роль дефектов иммуносупрессии в развитии аутоиммунных заболеваний. Научно-практическая ревматология. 2005;43(4): 81-4. doi: 10.14412/1995-4484-2005-623

6. Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M. Regulatory T cells and immune tolerance. Cell. 2008;133(5):775-87. doi: 10.1016/j.cell.2008.05.009

7. Zeng H, Chi H. The interplay between regulatory T cells and metabolism in immune regulation. Oncoimmunology. 2013;2(11): e26586. Epub 2013 Oct 21. doi: 10.4161/onci.26586

8. Wildin RS, Freitas A. IPEX and FOXP3: clinical and research perspectives. J Autoimmun. 2005;25 Suppl:56-62. doi: 10.1016/j.jaut.2005.04.008

9. Choy E. Selective modulation of T cell costimulation: a novel mode of action for the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2009;27:510-8.

10. Klimiuk PA, Yang H, Goronzy JJ, Weyand CM. Production of cytokines and metalloproteinases in rheumatoid synovitis is T cell dependent. Clin Immunol. 1999;90:65-78. doi: 10.1006/clim.1998.4618

11. Prakken B, Wehrens E, van Wijk F. Quality or Quantity? Unraveling the role of T reg cells in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2013 Mar;65(3):552-4. doi: 10.1002/art.37831

12. Cao D, van Vollenhoven R, Klareskog L, et al. CD25+CD4+ regulatory T cells are enriched in inflamed joints of patients with chronic rheumatic disease. Arthritis Res Ther. 2004;6(4):R335-46. doi: 10.1186/ar1192. Epub 2004 Jun 7.

13. Jiao Z, Wang W, Jia R, et al. Accumulation of FoxP3-expressing CD4+CD25+ T cells with distinct chemokine receptors in synovial fluid of patients with active rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol. 2007 Nov-Dec;36(6): 428-33. doi: 10.1080/03009740701482800

14. Sempere-Ortells JM, Perez-Garcia V, Marin-Alberca G, et al. Quantification and phenotype of regulatory T cells in rheumatoid arthritis according to disease activity Score-28. Autoimmunity. 2009;42(8):636-45. doi: 10.3109/08916930903061491

15. Kawashiri SY, Kawakami A, Okada A, et al. CD4+CD25(high)CD127(low/-) Treg cell frequency from peripheral blood correlates with disease activity in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2011 Dec;38(12): 2517-21. doi: 10.3899/jrheum.110283. Epub 2011 Sep 15.

16. Van Amelsfort JM, Jacobs KM, Bijlsma JW, et al. CD4+CD25+ regulatory T cells in rheumatoid arthritis: differences in the presence, phenotype, and function between peripheral blood and synovial fluid. Arthritis Rheum. 2004 Sep;50(9):2775-85. doi: 10.1002/art.20499

17. Han GM, O'Neil-Andersen NJ, Zurier RB, Lawrence DA. CD4+CD25high T cell numbers are enriched in the peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis. Cell Immunol. 2008 May-Jun;253(1-2):92-101. doi: 10.1016/j.cellimm.2008.05.007. Epub 2008 Jul 22.

18. Cao D, Malmström V, Baecher-Allan C, et al. Isolation and functional characterization of regulatory CD25brightCD4+ T cells fromthe target organ of patients with rheumatoid arthritis. Eur J Immunol. 2003 Jan;33(1):215-23. doi: 10.1002/immu.200390024

19. Möttönen M, Heikkinen J, Mustonen L, et al. CD4+ CD25+ T cells with the phenotypic and functional characteristics of regulatory T cells are enriched in the synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Immunol. 2005 May;140(2):360-7. doi: 10.1111/j.1365-2249.2005.02754.x

20. Liu MF, Wang CR, Fung LL, et al. The presence of cytokine-suppressive CD4+CD25+ T cells in the peripheral blood and synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis. Scand J Immunol. 2005 Sep;62(3): 312-7. doi: 10.1111/j.1365-3083.2005.01656.x

21. Авдеева АС, Рубцов ЮП, Попкова ТВ и др. Особенности фенотипа Т-регуляторных клеток при раннем ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2016;54(6):660-6. doi: 10.14412/1995-4484-2016-660-666

22. Emery P, Fleishmann R, Filipowicz-Sosnowska A, et al; for the DANCER Study group. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment. Results of a phase IIb randomized, double-blind, placebo-controlled dose-range trial. Arthritis Rheum. 2006;54:1390-400. doi: 10.1002/art.21778

23. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy. Results of multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum. 2006; 54:2793-806. doi: 10.1002/art.22025

24. Emery P, Deodhar A, Rigby WF, et al. Efficacy and safety of different doses and retreatment of Rituximab: a randomized, placebo-controlled trial in patients who are biologically naÏve with active rheumatoid arthritis and anadequate response to methotrexate (Study Evaluating Rituximab's Efficacy in MTX inadequate responders (SERENA). Ann Rheum Dis. 2010;69:1629-35. doi: 10.1136/ard.2009.119933

25. Rubbert-Roth A, Tak PP, Zebrini C, et al. Efficacy and safety of various repeat treatment dosing regimes in Rituximab in patients with active rheumatoid arthritis: results of a phase III randomized study (MIRROR) dosing regimens of rituximab in patients with active RA: results of a phase III randomized study (MIRROR). Rheumatology. 2010;49: 1683-93. doi: 10.1093/rheumatology/keq116

26. Gabay C, Chatzidionysiou K, Nasonov E, et al. Effectiveness of different DMARD cotherapy in Rituximab-treated rheumatoid arthritis (RA) patients – results of a one-year follow up study from CERRERA collaboration. Ann Rheum Dis. 2010;69(Suppl3): 68[OP0051].

27. Gottenberg JE, Ravaud P, Bardin T, et al. Risk factors of severe infections in patients with rheumatoid arthritis treated with Rituximab in the Autoimmunity and Rituximab (AIR) registry. Arthritis Rheum. 2010;62:2625-32. doi: 10.1002/art.27555

28. Cohen S, Keystone E, Genovese M, et al. Continued inhibition of structural damage over 2 years in patients with rheumatoid arthritis treated with rituximab in combination with methotrexate. Ann Rheum Dis. 2010;69:1158-61. doi: 10.1136/ard.2009.119222

29. Huscher D, Mittendorf T, von Hinuber U, et al. Evolution of cost structures in rheumatoid arthritis over the past decade. Ann Rheum Dis. 2015;74(4):738-45. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204311

30. Насонов ЕЛ. Биоаналоги в ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2016;54(6):628-40. doi: 10.14412/1995-4484-2016-628-640

31. Насонов ЕЛ, Зонова ЕВ, Иванова ОН и др. Результаты сравнительного клинического исследования III фазы препаратов ритуксимаба (Ацеллбия ® и Мабтера® ) при ревматоидном артрите (исследование BIORA). Научно-практическая ревматология. 2016;54(5):510-9. doi: 10.14412/19954484-2016-510-519

32. Higashida J, Wun T, Schmidt S, et al. Safety and efficacy of rituximab in patients with rheumatoid arthritis refractory to disease modifying antirheumatic drugs and antitumor necrosis factor-alpha treatment. J Rheumatol. 2005 Nov;32(11):2109-15.

33. Stradner MH, Dejaco C, Brickmann K, et al. A combination of cellular biomarkers predicts failure to respond to rituximab in rheumatoid arthritis: a 24-week observational study. Arthritis Res Ther. 2016 Aug 24;18:190. doi: 10.1186/s13075-016-1091-1

34. Brezinschek HP, Rainer F, Brickmann K, et al. B lymphocyte-typing for prediction of clinical response to rituximab. Arthritis Res Ther. 2012 Jul 6;14(4):R161. doi: 10.1186/ar3901

35. Melet J, Mulleman D, Goupille P, et al. Rituximab-induced T cell depletion in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2013 Nov;65(11):2783-90. doi: 10.1002/art.38107

36. Lavielle M, Mulleman D, Goupille P, et al. Repeated decrease of CD4+ T-cell counts in patients with rheumatoid arthritis over multiple cycles of rituximab treatment. Arthritis Res Ther. 2016 Oct 28;18(1):253. doi: 10.1186/s13075-016-1152-5

37. Hamel KM, Cao Y, Ashaye A, et al. B cell depletion enhance T regulatory cell activity essential in the supression of arthritis. J Immunol. 2011;187(9):4900-6. doi: 10.4049/jimmunol.1101844

38. Feuchtenberger M, Muller S, Roll P, et al. Frequency of regulatory T cells is not affected by transient B cell depletion using anti-CD20 antibodies in rheumatoid arthritis. Open Rheumatol J. 2008;2:81-8. doi: 10.2174/1874312900802010081

39. Julir A, Erra A, Palacio C, et al. An eightgene blood expression profile predicts the response to infliximab in rheumatoid arthritis. PLoS One. 2009;4(10):e7556. doi: 10.1371/journal.pone.0007556