Очень ранний клинический ответ при лечении ингибитором янус-киназ тофацитинибом у больных активным ревматоидным артритом: динамика боли и элементов центральной сенситизации

Ингибиторы янус-киназ (ЯК) блокируют внутриклеточные сигнальные пути, отвечающие за синтез провоспалительных цитокинов и медиаторов, которые, в свою очередь, вызывают активацию болевых рецепторов и развитие центральной сенситизации (ЦС). Предполагается, что ингибиторы ЯК могут быстро устранять боль и уменьшать выраженность ЦС.
Цель исследования – оценить влияние ингибитора ЯК тофацитиниба (ТОФА) на выраженность боли и признаки ЦС у больных активным ревматоидным артритом (РА) через 7 и 28 дней после начала терапии.
Пациенты и методы. Исследуемую группу составили 39 больных РА (средний возраст 50,9±11,1 года, 79,5% женщин), DAS28 – 5,8±0,6. Из них 89,7% были серопозитивными по ревматоидному фактору, 82,0% получали метотрексат и 18,0% – лефлуномид. Всем пациентам был назначен ТОФА 5 мг 2 раза в день в связи с неэффективностью или непереносимостью генно-инженерных биологических препаратов. Оценивались выраженность боли с помощью опросника BPI (Brief Pain Inventory), наличие невропатического компонента боли (НКБ) с помощью опросника PainDETECT и признаков ЦС с помощью опросника CSI (Central Sensitization Inventory) в первые 4 нед после назначения ТОФА.
Результаты и обсуждение. Пациенты исходно испытывали умеренную или выраженную боль (в среднем 5,33±2,51 по числовой рейтинговой шкале – ЧРШ, включенной в BPI), 53,8% имели признаки ЦС (CSI ≥40), 17,9% – признаки НКБ (PainDETECT >18). Уже через 7 дней после начала приема ТОФА отмечалось статистически значимое снижение интенсивности боли в среднем до 4,06±2,2 по ЧРШ (р=0,01) и на 29,4±17,9% по оценке анальгетического эффекта терапии пациентом (BPI), а также выраженности ЦС – уменьшение значения CSI в среднем до 35,9±11,2 (р=0,01). Через 28 дней эффект усилился: наблюдалось снижение уровня боли по ЧРШ до 2,32±1,57 (р<0,001), боли по оценке анальгетического эффекта терапии пациентом до 43,6±29,6%, медианы значения PainDETECT до 2,5 [0; 8,7] (р<0,001), показателя CSI в среднем до 26,4±13,9 (р<0,001). Серьезных неблагоприятных реакций не отмечено. ТОФА обладает быстрым анальгетическим эффектом, что позволяет рассматривать его как средство выбора при проведении патогенетической терапии у больных активным РА с выраженной болью, особенно при наличии признаков ЦС и вторичной фибромиалгии. Несомненно, требуются большие по масштабу длительные контролируемые исследования с более широким кругом оцениваемых параметров для уточнения лечебного потенциала ТОФА у этой категории пациентов. Ограничением настоящего исследования явился его открытый наблюдательный характер.
Заключение. Использование ингибитора ЯК ТОФА позволяет достичь быстрого анальгетического эффекта, в том числе за счет влияния на ЦС и НКБ.

1. Насонов ЕЛ, редактор. Российские клинические рекомендации. Ревматология. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 446 с.

2. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Ревматоидный артрит: достижения и нерешенные проблемы. Терапевтический архив. 2019; 91(5):4-7.

3. Насонов ЕЛ. Новые подходы к фармакотерапии ревматоидного артрита: тофацитиниб. Научно-практическая ревматология. 2014;52(2):209-21. doi: 10.14412/1995-4484-2014-209-221

4. Насонов ЕЛ, Авдеева АС, Лила АМ. Эффективность и безопасность тофацитиниба при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях (часть I). Научно-практическая ревматология. 2020; 58(1):62-79. doi: 10.14412/19954484-2020-62-79

5. Malemud CJ. The role of the JAK/STAT signal pathway in rheumatoid arthritis. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2018 Jun;10(5-6): 117-27. doi: 10.1177/1759720X18776224. Epub 2018 May 19.

6. Salaffi F, Giacobazzi G, Di Carlo M. Chronic Pain in Inflammatory Arthritis: Mechanisms, Metrology, and Emerging Targets-A Focus on the JAK-STAT Pathway. Pain Res Manag. 2018 Feb 7;2018:8564215. doi: 10.1155/2018/8564215. eCollection 2018.

7. Коротаева ТВ, Логинова ЕЮ. Результаты изучения клинической эффективности и безопасности тофацитиниба в лечении псориатического артрита. Современная ревматология. 2019;13(2):112-8. doi: 10.14412/1996-7012-20192-112-118

8. Wang TS, Tsai TF. Tofacitinib in psoriatic arthritis. Immunotherapy. 2017 Nov;9(14): 1153-63. doi: 10.2217/imt-2017-0087. Epub 2017 Oct 2.

9. Guler MA, Celik OF, Ayhan FF. The important role of central sensitization in chronic musculoskeletal pain seen in different rheumatic diseases. Clin Rheumatol. 2020 Jan; 39(1):269-74. doi: 10.1007/s10067-01904749-1. Epub 2019 Aug 24.

10. Neblett R, Hartzell MM, Mayer TG, et al. Establishing Clinically Relevant Severity Levels for the Central Sensitization Inventory. Pain Pract. 2017 Feb;17(2):166-75. doi: 10.1111/papr.12440. Epub 2016 Mar 15.

11. Chiarotto A, Viti C, Sulli A, et al. Cross-cultural adaptation and validity of the Italian version of the Central Sensitization Inventory. Musculoskelet Sci Pract. 2018 Oct;37:20-8. doi: 10.1016/j.msksp.2018.06.005. Epub 2018 Jun 15.

12. Латышева НВ. Коморбидные заболевания у пациентов с хронической мигренью. Дисс. докт. мед. наук. Москва; 2020. 260 с.

13. Perez-Baos S, Gratal P, Barrasa JI, et al. Inhibition of pSTAT1 by tofacitinib accounts for the early improvement of experimental chronic synovitis. J Inflamm (Lond). 2019 Jan 29;16:2. doi: 10.1186/s12950-019-0206-2. eCollection 2019.

14. McGarry T, Orr C, Wade S, et al. JAK/STAT Blockade Alters Synovial Bioenergetics, Mitochondrial Function, and Proinflammatory Mediators in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum. 2018 Dec;70(12): 1959-70. doi: 10.1002/art.40569. Epub 2018 Oct 27.

15. Garbers C, Aparicio-Siegmund S, RoseJohn S. The IL-6/gp130/STAT3 signaling axis: recent advances towards specific inhibition. Curr Opin Immunol. 2015 Jun;34:75-82. doi: 10.1016/j.coi.2015.02.008. Epub 2015 Mar 6.

16. Kojima H, Inoue T, Kunimoto H, Nakajima K. IL-6-STAT3 signaling and premature senescence. JAKSTAT. 2013 Oct 1; 2(4):e25763. doi: 10.4161/jkst.25763. Epub 2013 Jul 22.

17. Boyce EG, Vyas D, Rogan EL, et al. Impact of tofacitinib on patient outcomes in rheumatoid arthritis – review of clinical studies. Patient Relat Outcome Meas. 2016 Jan 14; 7:1-12. doi: 10.2147/PROM.S62879. eCollection 2016.

18. Wallenstein GV, Kanik KS, Wilkinson B, et al. Effects of the oral Janus kinase inhibitor tofacitinib on patient-reported outcomes in patients with active rheumatoid arthritis: results of two Phase 2 randomised controlled trials. Clin Exp Rheumatol. 2016 May-Jun; 34(3):430-42. Epub 2016 Apr 28.

19. Kremer JM, Bloom BJ, Breedveld FC, et al. The safety and efficacy of a JAK inhibitor in patients with active rheumatoid arthritis: Results of a double-blind, placebocontrolled phase IIa trial of three dosage levels of CP-690,550 versus placebo. Arthritis Rheum. 2009 Jul;60(7):1895-905. doi: 10.1002/art.24567

20. Strand V, de Vlam K, СovarrubiasСobos JA, et al. Effect of tofacitinib on patient-reported outcomes in patients with active psoriatic arthritis and an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors in the phase III, randomised controlled trial: OPal Beyond. RMD Open 2019;5:e000808. doi: 10.1136/rmdopen-2018-000808