Экспрессия генов каспазы 3, матриксной металлопротеиназы 9, тканевого ингибитора металлопротеиназ 1, катепсинов S и К у больных остеоартритом, нуждающихся в эндопротезировании крупных суставов

Остеоартрит (ОА) – хроническое ревматическое заболевание, которое характеризуется болью и разрушением ткани сустава. Боль при ОА является основным клиническим симптомом, ограничивающим трудоспособность, и одним из показаний к эндопротезированию сустава. Однако у 10–40% больных ОА болевые ощущения сохраняются и после операции.
Цель исследования – на основании ретроспективного анализа относительной экспрессии генов в крови перед операцией разработать метод поиска биомаркеров для прогнозирования динамики боли в послеоперационном периоде и определения целесообразности проведения эндопротезирования.
Пациенты и методы. Исследована кровь 53 больных ОА (средний возраст 56,5±8,9 года) перед эндопротезированием коленного сустава и 26 здоровых доноров (средний возраст 55±8,3 года). Общую РНК выделяли из крови и после обратной транскрипции в комплементарную ДНК использовали для определения уровня относительной экспрессии генов в полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.
Результаты и обсуждение. Ретроспективный анализ экспрессии генов, ассоциированных с центральной сенситизацией, у 53 больных ОА перед эндопротезированием показал, что данные об экспрессии фактора некроза опухолей α, интерлейкина 1β, циклооксигеназы 2 и трансформирующего фактора роста β1 неинформативны в связи с их высокой экспрессией в крови у всех пациентов. Высокая экспрессия гена катепсина S (у 17% больных), гена катепсина K (у 21%), а также низкая экспрессия гена тканевого ингибитора металлопротеиназ 1 (у 31%) могут указывать на возможное сохранение боли после операции. Напротив, при низкой экспрессии гена каспазы 3 (у 43% больных) и гена матриксной металлопротеиназы 9 (у 23%) можно ожидать отсутствия боли после эндопротезирования.
Заключение. Анализ экспрессии генов в крови больных ОА перед эндопротезированием представляется перспективным подходом для прогнозирования динамики боли после хирургического лечения.

1. Филатова ЕС, Туровская ЕФ, Алексеева ЛИ и др. Анализ патогенетических механизмов хронической суставной боли у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом коленных суставов. Научно-практическая ревматология. 2014;52(6):631-5. doi: 10.14412/1995-4484-2014-631-635

2. Туровская ЕФ, Алексеева ЛИ, Филатова ЕГ. Механизмы хронической боли при остеоартрозе коленного сустава. Научно-практическая ревматология. 2014;52(5):526-9. doi: 10.14412/1995-4484-2014-526-529

3. Hilton ME, Gioe T, Noorbaloochi S, Singh JA. Increasing comorbidity is associated with worsening physical function and pain after primary total knee arthroplasty. BMC Musculoskelet Disord. 2016 Oct 7;17(1):421.

4. Kidd BL, Urban LA. Mechanisms of inflammatory pain. Br J Anaesth. 2001 Jul; 87(1):3-11.

5. Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology. 2008 Apr 29;70(18):1630-5. Epub 2007 Nov 14.

6. Campbell JN, Meyer RA. Mechanisms of neuropathic pain. Neuron. 2006 Oct 5;52(1): 77-92.

7. Nijs J, Van Houdenhove B, Oostendorp RA. Recognition of central sensitization in patients with musculoskeletal pain: Application of pain neurophysiology in manual therapy practice. Man Ther. 2010 Apr;15(2): 135-41. doi: 10.1016/j.math.2009.12.001. Epub 2009 Dec 24.

8. Akinci A, Al Shaker M, Chang MH, et al. Predictive factors and clinical biomarkers for treatment in patients with chronic pain caused by osteoarthritis with a central sensitisation component. Int J Clin Pract. 2016 Jan;70(1):31-44. doi: 10.1111/ijcp.12749. Epub 2015 Nov 11.

9. Liu SS, Buvanendran A, Rathmell JP, et al. Predictors for moderate to severe acute postoperative pain after total hip and knee replacement. Int Orthop. 2012 Nov;36(11): 2261-7. doi: 10.1007/s00264-012-1623-5. Epub 2012 Jul 29.

10. Judge A, Arden NK, Cooper C, et al. Predictors of outcomes of total knee replacement surgery. Rheumatology (Oxford). 2012 Oct;51(10):1804-13. Epub 2012 Apr 24.

11. Wylde V, Dixon S, Blom AW. The role of preoperative self-efficacy in predicting outcome after total knee replacement. Musculoskeletal Care. 2012 Jun;10(2):110-8. doi: 10.1002/msc.1008. Epub 2012 Feb 24.

12. Petersen KK, Arendt-Nielsen L, Simonsen O, et al. Presurgical assessment of temporal summation of pain predicts the development of chronic postoperative pain 12 months after total knee replacement. Pain. 2015 Jan;156(1):55-61. doi: 10.1016/j.pain.0000000000000022

13. Granot M, Lowenstein L, Yarnitsky D, et al. Postcesarean section pain prediction by preoperative experimental pain assessment. Anesthesiology. 2003 Jun;98(6):1422-6.

14. Edwards RR, Mensing G, Cahalan C, et al. Alteration in pain modulation in women with persistent pain after lumpectomy: influence of catastrophizing. J Pain Symptom Manage. 2013 Jul;46(1):30-42. doi: 10.1016/j.jpainsymman.2012.06.016. Epub 2012 Oct 25.

15. Yarnitsky D, Crispel Y, Eisenberg E, et al. Prediction of chronic post-operative pain: preoperative DNIC testing identifies patients at risk. Pain. 2008 Aug 15;138(1):22-8. Epub 2008 Jan 8.

16. Ji RR, Xu ZZ, Gao YJ. Emerging targets in neuroinflammation-driven chronic pain. Nat Rev Drug Discov. 2014 Jul;13(7):533-48. doi: 10.1038/nrd4334. Epub 2014 Jun 20.

17. Pearle A, Scanzello C, George S, et al. Elevated high-sensitivity C-reactive protein levels are associated with local inflammatory findings in patients with osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2007 May;15(5): 516-23. Epub 2006 Dec 5.

18. Gandhi R, Santone D, Takahashi M, et al. Inflammatory predictors of ongoing pain 2 years following knee replacement surgery. Knee. 2013 Oct;20(5):316-8. doi: 10.1016/j.knee.2012.10.015. Epub 2012 Nov 14.

19. Clark AK, Yip PK, Grist J, et al. Inhibition of spinal microglial cathepsin S for the reversal of neuropathic pain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Jun 19;104(25): 10655-60. Epub 2007 Jun 5.

20. Clark AK, Yip PK, Malcangio M. The liberation of fractalkine in the dorsal horn requires microglial cathepsin S. J Neurosci. 2009 May 27;29(21):6945-54. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0828-09.2009

21. Berta T, Park CK, Xu ZZ, et al. Extracellular caspase-6 drives murine inflammatory pain via microglial TNF-alpha secretion. J Clin Invest. 2014 Mar;124(3):1173-86. doi: 10.1172/JCI72230. Epub 2014 Feb 17.

22. Kawasaki Y, Xu ZZ, Wang X, et al. Distinct roles of matrix metalloproteases in the early- and late-phase development of neuropathic pain. Nat Med. 2008 Mar; 14(3):331-6. doi: 10.1038/nm1723. Epub 2008 Feb 10.

23. Gardner J, Borgmann K, Deshpande MS, et al. Potential mechanisms for astrocyteTIMP-1 downregulation in chronic inflammatory diseases. J Neurosci Res. 2006 May 15; 83(7):1281-92.

24. Четина ЕВ, Маркова ГА, Таскина ЕА и др. Молекулярные механизмы регуляции боли у больных остеоартрозом. Научно-практическая ревматология. 2016;54(4): 424-31. doi: 10.14412/1995-4484-2016424-431

25. Altman R, Asch E, Bloch D. Development of criteria for the classification and reporting of osteoarthritis. Classification of osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum. 1986 Aug;29(8):1039-49.

26. Tchetina EV, Poole AR, Zaitseva EM, et al. Differences in mTOR (mammalian target of rapamycin) gene expression in the peripheral blood and articular cartilages of osteoarthritic patients and disease activity. Arthritis. 2013;2013:461486. doi: 10.1155/2013/461486. Epub 2013 Jun 25.

27. National Institutes of Health. NIH Consensus Statement on total knee replacement. NIH Consens State Sci Statements. 2003;20:1-32.

28. Hawker GA, Badley EM, Borkhoff CM, et al. Which patients are most likely to benefit from total joint arthroplasty? Arthritis Rheum. 2013 May;65(5):1243-52. doi: 10.1002/art.37901

29. Basbaum AI, Bautista DM, Scherrer G, Julius D. Cellular and molecular mechanisms of pain. Cell. 2009 Oct 16;139(2):267-84. doi: 10.1016/j.cell.2009.09.028

30. Woolf CJ. Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain. 2011 Mar;152(3 Suppl):S2-15. doi: 10.1016/j.pain.2010.09.030. Epub 2010 Oct 18.