Аутоиммунные поражения печени у пациентов с болезнью Шёгрена, ассоциированной с антицентромерными антителами

Цель настоящего исследования – определить частоту, спектр и тяжесть течения поражений печени у позитивных по антицентромерным антителам (АЦА) пациентов с болезнью Шёгрена (БШ).

Пациенты и методы. У 37 (31%) из 119 включенных в исследование АЦА-позитивных пациентов с БШ при обследовании выявлены признаки поражения печени, 3 из них были исключены из исследования (у 2 имелась желчнокаменная болезнь, у 1 – вирусный гепатит В). Признаки аутоиммунного поражения печени обнаружены у 34 (28,6%) больных, большинство из которых были серопозитивны по антимитохондриальным антителам (АМА). Диагноз первичного билиарного холангита (ПБХ) и аутоиммунного гепатита (АИГ) устанавливался согласно рекомендациям Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени. Причина холестаза у 5 (14,7%) пациентов осталась неуточненной.

Результаты и обсуждение. АМА обнаружены у 73,5% пациентов, повышение уровня IgM – у 57,6%. Клинически поражение печени в большинстве случаев характеризовалось бессимптомным медленно прогрессирующим течением, как правило, без выраженного нарастания симптомов в динамике. Признаки цирроза выявлены у 14,7% пациентов. На основании клинико-лабораторно-морфологических проявлений ПБХ диагностирован у 21 больного, у 4 из которых также имелся перекрестный синдром с АИГ. АМА-негативный ПБХ установлен у 3 пациентов и изолированный АИГ – у 1. В большинстве случаев определялась I гистологическая стадия ПБХ. При динамическом наблюдении, медиана которого составила 7 лет (мин. 2 года, макс. 15 лет), у 7 пациентов с I стадией ПБХ и у 7 АМА-позитивных больных без функциональных нарушений печени в течение всего периода наблюдения клинического и лабораторно-инструментального прогрессирования поражения печени не отмечено. В связи с этим сделано предположение, что у данных пациентов имеется эпителиит билиарных протоков как проявление железистых поражений при БШ, а не истинный ПБХ.

Заключение. Аутоиммунные поражения печени выявляются у 28,6% АЦА-позитивных пациентов с БШ, у большинства из них с одинаковой частотой (41,2%) развиваются эпителиит билиарных протоков в рамках БШ либо сочетание БШ с ПБХ, реже диагностируется перекрестный синдром ПБХ/АИГ. ПБХ/эпителиит билиарных протоков в рамках БШ у АЦА-позитивных пациентов в большинстве случаев характеризуется медленно прогрессирующим бессимптомным течением и редко приводит к развитию цирроза печени.

1. Whaley K, Goudie RB, Williamson J, et al. Liver disease in Sjö gren's syndrome and rheumatoid arthritis. Lancet. 1970 Apr 25;1(7652):861-3. doi: 10.1016/s0140-6736(70)91690-9.

2. Webb J, Whaley K, MacSween RN, et al. Liver disease in rheumatoid arthritis and Sjö gren's syndrome. Prospective study using biochemical and serological markers of hepatic dysfunction. Ann Rheum Dis. 1975 Feb;34(1):70-81. doi: 10.1136/ard.34.1.70.

3. Bloch KJ, Buchanan WW, Wohl MJ, Bunim JJ. Sjoegren's syndrome. a clinical, pathological, and serological study of sixtytwo cases. Medicine (Baltimore). 1965 May; 44:187-231.

4. Csepregi A, Szodoray P, Zeher M. Do autoantibodies predict autoimmune liver disease in primary Sjö gren's syndrome? Data of 180 patients upon a 5 year follow-up. Scand J Immunol. 2002 Dec;56(6):623-9. doi: 10.1046/j.1365-3083.2002.01165.x.

5. Zeron PB, Retamozo S, Bove A, et al. Diagnosis of Liver Involvement in Primary Sjö gren Syndrome. J Clin Transl Hepatol. 2013 Dec;1(2):94-102. doi: 10.14218/JCTH.2013.00011. Epub 2013 Dec 15.

6. Kita M, Eguchi K, Kawabe Y, Tsuboi M. Abnormal Liver Function in Patients with Sjogren's Syndrome. Acta Med. Nagasaki. 1996;41(3-4):31-37.

7. Aoki A, Kirino Y, Ishigatsubo Y, et al. Liver involvement in primary Sjö gren's sindrome. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2004 Dec;27(6):397-401. doi: 10.2177/jsci.27.397.

8. Гусева НГ. Системная склеродермия. Диффузные болезни соединительной ткани. Москва: Медицина; 2004. С. 343-487.

9. Hudson M, Mahler M, Pope J, et al. Clinical correlates of CENP-A and CENP-B antibodies in a large cohort of patients with systemic sclerosis. J Rheumatol. 2012 Apr; 39(4):787-94. doi: 10.3899/rheum.111133.

10. Bournia VK, Diamanti KD, Vlachoyiannopoulos PG, Moutsopoulos HM. Anticentromere antibody positive Sjö gren's Syndrome: a retrospective descriptive analysis. Arthritis Res Ther. 2010;12(2):R47. doi: 10.1186/ar2958. Epub 2010 Mar 13.

11. Baldini C, Mosca M, Della Rossa A, et al. Overlap of ACA-positive systemic sclerosis and Sjö gren's syndrome: a distinct clinical entity with mild organ involvement but at high risk of lymphoma. Clin Exp Rheumatol. Mar-Apr 2013;31(2):272-80. Epub 2013 Jan 18.

12. Makinen D, Fritzler M, Davis P, Sherlock S. Anticentromere antibodies in primary biliary cirrhosis. Arthritis Rheum. 1983 Jul; 26(7):914-7. doi: 10.1002/art.1780260714.

13. Tojo J, Ohira H, Suzuki T, et al. Clinicolaboratory characteristics of patients with primary biliary cirrhosis associated with CREST symptoms. Hepatol Res. 2002 Mar; 22(3):187-95. doi: 10.1016/s1386-6346(01)00138-3.

14. Himoto T, Tanaka N, Saito A, et al. Diversity of humoral responses to the centromere proteins among HCV-related chronic liver disease, PBC and AIH patients. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015 Apr;39(2):222-9. doi: 10.1016/j.clinre.2014.08.004. Epub 2014 Sep 15.

15. Liberal R, Grant CR, Sakkas L, et al. Diagnostic and clinical significance of anticentromere antibodies in primary biliary cirrhosis. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2013 Dec;37(6):572-85. doi: 10.1016/j.clinre.2013.04.005. Epub 2013 Jul 19.

16. Gonzalez-Huezo MS, Delgado-Ayala LY, Osorio-Nunez AL, et al. Autoimmune associations in a Mexican cohort with primary biliary cholangitis. Rev Gastroenterol Mex. Apr-Jun 2019;84(2):130-5. doi: 10.1016/j.rgmx.2018.03.008. Epub 2018 Jul 14.

17. Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J, Levy C, Mayo M. Primary Biliary Cholangitis: 2018 Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2019 Jan;69(1):394-419. doi: 10.1002/hep.30145. Epub 2018 Nov 6.

18. Skopouli FN, Barbatis C, Moutsopoulos HM. Liver involvement in primary Sjö gren's syndrome. Br J Rheumatol. 1994 Aug;33(8): 745-8. doi: 10.1093/rheumatology/33.8.745.

19. Nakamura M, Kondo H, Mori T, et al. Anti-gp210 and anti-centromere antibodies are different risk factors for the progression of primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2007 Jan;45(1):118-27. doi: 10.1002/hep.21472.

20. Gao L, Tian X, Liu B, Zhang F. The value of antinuclear antibodies in primary biliary cirrhosis. Clin Exp Med. 2008 Mar;8(1):9-15. doi: 10.1007/s10238-008-0150-6. Epub 2008 Apr 3.

21. Yang WH, Yu JH, Nakajima A, et al. Do antinuclear antibodies in primary biliary cirrhosis patients identify increased risk for liver failure? Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Dec;2(12):1116-22. doi: 10.1016/s1542-3565(04)00465-3.

22. Floreani A, Franceschet I, Cazzagon N, et al. Extrahepatic autoimmune conditions associated with primary biliary cirrhosis. Clin Rev Allergy Immunol. 2015 Jun;48(2-3):192-7. doi: 10.1007/s12016-014-8427-x.

23. Golding P, Bown R, Mason A, Taylor E. «Sicca Complex» In Liver Disease. Br Med J. 1970 Nov 7;4(5731):340-2. doi: 10.1136/bmj.4.5731.340.

24. Alarcon-Segovia D, Diaz-Jouanen E, Fishbein E. Features of Sjö gren's syndrome in primary biliary cirrhosis. Ann Intern Med. 1973 Jul;79(1):31-6. doi: 10.7326/0003-4819-79-1-31.

25. Culp KS, Fleming CR, Duffy J, et al. Autoimmune associations in primary biliary cirrhosis. Mayo Clin Proc. 1982 Jun;57(6): 365-70.

26. Tsianos EV, Hoofnagle JH, Fox PC, et al. Sjö gren's syndrome in patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology. 1990 May;11(5): 730-4. doi: 10.1002/hep.1840110504.

27. Uddenfeldt P, Danielsson A, Forssell A, et al. Features of Sjö gren's syndrome in patients with primary biliary cirrhosis. J Intern Med. 1991 Nov;230(5):443-8. doi: 10.1111/j.1365-2796.1991.tb00470.x.

28. Mang FW, Michieletti P, O'Rourke K, et al. Primary biliary cirrhosis, sicca complex, and dysphagia. Dysphagia. Summer 1997; 12(3):167-70. doi: 10.1007/PL00009532.

29. Marasini B, Gagetta M, Rossi V, Ferrari P. Rheumatic disorders and primary biliary cirrhosis: an appraisal of 170 Italian patients. Ann Rheum Dis. 2001 Nov;60(11): 1046-9. doi: 10.1136/ard.60.11.1046.

30. Floreani A, De Martin S, Secchi MF, Cazzagon N. Extrahepatic autoimmunity in autoimmune liver disease. Eur J Intern Med. 2019 Jan;59:1-7. doi: 10.1016/j.ejim.2018.10.014. Epub 2018 Oct 22.

31. Hatzis GS, Fragoulis GE, Karatzaferis A, et al. Prevalence and longterm course of primary biliary cirrhosis in primary Sjö gren's syndrome. J Rheumatol. 2008 Oct;35(10): 2012-6. Epub 2008 Aug 15.

32. Chen CT, Tseng YC, Yang CW, et al. Increased Risks of Spontaneous Bacterial Peritonitis and Interstitial Lung Disease in Primary Biliary Cirrhosis Patients With Concomitant Sjö gren Syndrome. Medicine (Baltimore). 2016 Jan;95(2):e2537. doi: 10.1097/MD.0000000000002537.

33. Wang L, Zhang FC, Chen H, et al. Connective tissue diseases in primary biliary cirrhosis: a population-based cohort study. World J Gastroenterol. 2013 Aug 21;19(31): 5131-7. doi: 10.3748/wjg.v19.i31.5131.

34. Zheng B, Vincent C, Fritzler MJ, et al. Prevalence of Systemic Sclerosis in Primary Biliary Cholangitis Using the New ACR/EULAR Classification Criteria. J Rheumatol. 2017 Jan;44(1):33-39. doi: 10.3899/jrheum.160243. Epub 2016 Oct 15.

35. Salliot C, Mouthon L, Ardizzone M, et al. Sjogren's syndrome is associated with and not secondary to systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2007 Feb;46(2): 321-6. doi: 10.1093/rheumatology/kel252. Epub 2006 Jul 28.

36. Anaya JM, Tobon GJ, Vega P, Castiblanco J. Autoimmune disease aggregation in families with primary Sjö gren's syndrome. J Rheumatol. 2006 Nov;33(11): 2227-34.

37. Насонов ЕЛ. Российские клинические рекомендации. Ревматология. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 464 с.

38. Nasonov EL. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii. Revmatologiya [Russian clinical guidelines. Rheumatology]. Moscow: GEOTARMedia; 2017. 464 p.

39. Ивашкин ВТ, Маевская МВ, Павлов ЧС и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологи- ческой ассоциации по лечению осложнений цирроза печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло- проктологии. 2016;26(4):71-102.

40. Van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American college of rheumatology/ European league against rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2013 Nov;72(11):1747-55. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204424.

41. Selmi C, Gershwin ME. Chronic Autoimmune Epithelitis in Sjö gren's Syndrome and Primary Biliary Cholangitis: A Comprehensive Review. Rheumatol Ther. 2017 Dec;4(2):263-79. doi: 10.1007/s40744-017-0074-2. Epub 2017 Aug 8.

42. Arvaniti P, Zachou K, Lyberopoulou A, et al. Epigenetic Modifications in Generalized Autoimmune Epithelitis: Sjö gren’s Syndrome and Primary Biliary Cholangitis. Epigenomes. 2019; 3(3):15. doi: 10.3390/epigenomes3030015

43. Moutsopoulos HM. Sjö gren's syndrome: autoimmune epithelitis. Clin Immunol Immunopathol. 1994 Aug;72(2):162-5. doi: 10.1006/clin.1994.1123.

44. Tsuneyama K, van de Water J, Yamazaki K, et al. Primary biliary cirrhosis an epithelitis: evidence of abnormal salivary gland immunohistochemistry. Autoimmunity. 1997;26(1):23-31. doi: 10.3109/08916939709009547.

45. Rigamonti C, Bogdanos DP, Mytilinaiou MG, et al. Primary biliary cirrhosis associated with systemic sclerosis: diagnostic and clinical challenges. Int J Rheumatol. 2011;2011:976427. doi: 10.1155/2011/976427. Epub 2011 Dec 6.

46. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2009 Aug;51(2):237-67. doi: 10.1016/j.jhep.2009.04.009. Epub 2009 Jun 6.

47. Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R, et al. Primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2009 Jul;50(1):291-308. doi: 10.1002/hep.22906.

48. Dyson J, Jones D. Diagnosis and management of patients with primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis (Hoboken). 2014 Apr 1; 3(3):52-5. doi: 10.1002/cld.320. eCollection 2014 Mar.

49. Zurgil N, Bakimer R, Moutsopoulos HM, et al. Antimitochondrial (pyruvate dehydrogenase) autoantibodies in autoimmune rheumatic diseases. J Clin Immunol. 1992 May; 12(3):201-9. doi: 10.1007/BF00918090.

50. Fujikura S, Davis PA, Prindiville TP, et al. Sjogren's syndrome and primary biliary cirrhosis: Presence of autoantibodies to purified mitochondrial 2-OXO acid dehydrogenases. J Rheumatol. 1990 Nov;17(11):1453-7.

51. Abraham S, Begum S, Isenberg D. Hepatic manifestations of autoimmune rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2004 Feb; 63(2):123-9. doi: 10.1136/ard.2002.001826.

52. Prince MI, Chetwynd A, Craig WL, et al. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: clinical features, prognosis, and symptom progression in a large population based cohort. Gut. 2004 Jun;53(6):865-70. doi: 10.1136/gut.2003.023937.

53. Ramos-Casals M, Sanchez-Tapias JM, Pares A, et al. Characterization and differentiation of autoimmune versus viral liver involvement in patients with Sjö gren's syndrome. J Rheumatol. 2006 Aug;33(8):1593-9.

54. Metcalf JV, Mitchison HC, Palmer JM, et al. Natural history of early primary biliary cirrhosis. Lancet. 1996 Nov 23;348(9039): 1399-402. doi: 10.1016/S0140-6736(96)04410-8.

55. Буеверов АО. Холестатические аутоиммунные заболевания печени. Лечебное дело. 2004;(2):14-23.

56. Бурневич ЭЗ, Арион ЕА. Вариантные формы аутоиммунных заболеваний печени. Фарматека. 2009;(2):28-33.

57. Invernizzi P, Crosignani A, Battezzati PM, et al. Comparison of the clinical features and clinical course of antimitochondrial antibody- positive and -negative primary biliary cirrhosis. Hepatology. 1997 May;25(5): 1090-5. doi: 10.1002/hep.510250507.

58. Kim WR, Poterucha JJ, Jorgensen RA, et al. Does antimitochondrial antibody status affect response to treatment in patients with primary biliary cirrhosis? Outcomes of ursodeoxycholic acid therapy and liver transplantation. Hepatology. 1997 Jul;26(1):22-6. doi: 10.1002/hep.510260103.

59. Nakanuma Y, Harada K, Kaji K, et al. Clinicopathological study of primary biliary cirrhosis negative for antimitochondrial antibodies. Liver. 1997 Dec;17(6):281-7. doi: 10.1111/j.1600-0676.1997.tb01033.x.

60. Goodman ZD, McNally PR, Davis DR, Ishak KG. Autoimmune cholangitis: a variant of primary biliary cirrhosis. Clinicopathologic and serologic correlations in 200 cases. Dig Dis Sci. 1995 Jun;40(6):1232-42. doi: 10.1007/BF02065530.

61. Kaserer K, Exner M, Mosberger I, et al. Characterization of the inflammatory infiltrate in autoimmune cholangitis. A morphological and immunhistochemical study. Virchows Arch. 1998 Mar;432(3):217-22. doi: 10.1007/s004280050158.

62. https://livertree.easl.eu/easl/2015/london/108718/svetlana.palshina.association.of.autoimmune.hepatobiliary.diseases.with.html?f=listing%3D4%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D2%2Amedia%3D2%2Aspeaker%3D379672

63. Selmi C, Meroni PL, Gershwin ME. Primary biliary cirrhosis and Sjö gren's syndrome: autoimmune epithelitis. J Autoimmun. 2012 Aug;39(1-2):34-42. doi: 10.1016/j.jaut.2011.11.005. Epub 2011 Dec 16.