Опыт эффективного использования ингибиторов интерлейкина 6 у больных анкилозирующим спондилитом со вторичным амилоидозом

В рандомизированных клинических исследованиях, в которых изучалась эффективность ингибиторов интерлейкина 6 (иИЛ6) тоцилизумаба (ТЦЗ) и сарилимумаба при анкилозирующем спондилите (АС), показана их неэффективность. Однако имеются многочисленные данные о том, что ИЛ6 активно участвует в патогенезе данного заболевания. Кроме того, установлена эффективность иИЛ6 у пациентов со вторичным АА-амилоидозом.
Цель исследования – проанализировать результаты назначения ТЦЗ при АС, осложненном вторичным АА-амилоидозом.
Пациенты и методы. В анализ включено 6 больных АС со вторичным АА-амилоидозом. Все пациенты были мужского пола, позитивные по HLA-B27. Средний возраст больных составил 44±9,2 года, средний возраст дебюта болезни – 16,3±7,9 года, средняя длительность АС – 26,0±7,5 года. Все 6 пациентов имели гистологически подтвержденный вторичный АА-амилоидоз: у всех отмечалось поражение почек, у 5 – также поражение желудочно-кишечного тракта и у 2 – сердца. В качестве первого биологического препарата ТЦЗ был назначен 2 больным, а 4 пациента ранее уже получали один или более ингибитор фактора некроза опухоли α. Средняя длительность лечения ТЦЗ составила 27,6 [3,0; 36,0] мес.
Результаты и обсуждение. На фоне терапии ТЦЗ значимо снизились как уровень СРБ (М±σ): с 81,1±74,5 до 1,2±0,8 мг/л (р<0,05) и суточной протеинурии (Ме [25-й; 75-й перцентили]): с 1,8 [1,0; 2,1] до 0,2 [0,1; 0,3] г/сут (р<0,05), так и индексы активности АС – BASDAI (М±σ): с 6,2±1,6 до 3,3±0,9 (р<0,05); ASDAS-СРБ (М±σ) с 4,6±1,1 до 2,04±0,7 (р<0,05). Положительная динамика отмечена и в отношении уменьшения числа больных с воспалительной болью в спине, артритами и кокситом. Описан клинический случай применения ТЦЗ с развитием клинико-лабораторной ремиссии АС.
Заключение. Представленные данные показывают, что в определенных клинических ситуациях иИЛ6 могут быть высокоэффективны при АС.

1. Limon-Camacho L, Vargas-Rojas MI, VazquezMellado J, et al. In vivo peripheral blood proinяammatory T cells in patients with ankylosing spondylitis. J Rheumatol. 2012 Apr;39(4):830-5. doi: 10.3899/jrheum.110862. Epub 2012 Feb 15.

2. Mattey DL, Packham JC, Nixon NB, et al. Association of cytokine and matrix metalloproteinase profles with disease activity and function in ankylosing spondylitis. Arthritis Res Ther. 2012 May 28;14(3):R127. doi: 10.1186/ar3857.

3. Suzuki T, Yoshinaga N, Tanabe S. Interleukin-6 (IL-6) regulates claudin-2 expression and tight junction permeability in intestinal epithelium. J Biol Chem. 2011 Sep 9; 286(36):31263-71. doi: 10.1074/jbc.M111.238147. Epub 2011 Jul 19.

4. Kimura A, Kishimoto T. IL-6: regulator of Treg/Th17 balance. Eur J Immunol. 2010 Jul;40(7):1830-5. doi: 10.1002/eji.201040391.

5. Chalaris A, Garbers C, Rabe B, et al. The soluble Interleukin 6 receptor: generation and role in inяammation and cancer. Eur J Cell Biol. Jun-Jul 2011;90(6-7):484-94. doi: 10.1016/j.ejcb.2010.10.007. Epub 2010 Dec 8.

6. Насонов ЕЛ, Александрова ЕН, Авдеева АС, Панасюк ЕЮ. Ингибиция интерлейкина 6 – новые возможности фармакотерапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Научно-практическая ревматология. 2013;51(4):416-27.

7. Londono J, Romero-Sanchez MC, Torres VG, et al. The association between serum levels of potential biomarkers with the presence of factors related to the clinical activity and poor prognosis in spondyloarthritis. Rev Bras Reumatol. 2012 Aug;52(4):536-44.

8. Jones SA, Scheller J, Rose-John S. Therapeutic strategies for the clinical blockade of IL-6/gp130 signaling. J Clin Invest. 2011 Sep;121(9):3375-83. doi: 10.1172/JCI57158. Epub 2011 Sep 1.

9. Tanaka T, Kishimoto T. Targeting Interleukin-6: All the Way to Treat Autoimmune and Inflammatory Diseases. Int J Biol Sci. 2012;8(9):1227-36. doi: 10.7150/ijbs.4666. Epub 2012 Oct 24.

10. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 2008 Mar 22;371(9617):987-97. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60453-5.

11. Насонов ЕЛ. Применение тоцилизумаба при ревматоидном артрите: новые данные. Научно-практическая ревматология. 2011;(6):46-56.

12. Gossec L, Del CAstillo-Pinol N, Roux C, Dougados M. Lack of efficacy of tocilizumab in severe axial refractory spondyloarthritis: a report of 5 patients. Clin Exp Rheumatol. SepOct 2012;30(5):805. Epub 2012 Oct 17.

13. Sieper J, Porter-Brown B, Thompson L, et al. Assessment of short-term symptomatic efficacy of tocilizumab in ankylosing spondylitis: results of randomised, placebo-controlled trials. Ann Rheum Dis. 2014 Jan; 73(1):95-100. doi: 10.1136/annrheumdis2013-203559. Epub 2013 Jun 13.

14. Sieper J, Braun J, Kay J, et al. Sarilumab for the treatment of ankylosing spondylitis: results of a Phase II, randomised, double-blind, placebo-controlled study (ALIGN). Ann Rheum Dis. 2015 Jun;74(6):1051-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204963. Epub 2014 Feb 18.

15. Ugurlu S, Hacioglu A, Adibnia Y, et al. Tocilizumab in the treatment of twelve cases with aa amyloidosis secondary to familial mediterranean fever. Orphanet J Rare Dis. 2017 May 30;12(1):105. doi: 10.1186/s13023-017-0642-0.

16. Yilmaz S, Tekgäz E, Cinar M. Recurrence of proteinuria after cessation of tocilizumab in patients with AA amyloidosis secondary to FMF. Eur J Rheumatol. 2018 Dec; 5(4):278-80. doi: 10.5152/eurjrheum.2018.17183. Epub 2018 Jul 20.

17. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Ингибиция интерлейкина 6 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды. Научно-практическая ревматология. 2017; 55(6):590-9.

18. Tutuncu ZN, Bilgie A, Kennedy LG, et al. Interleukin-6, acute phase reactants and clinical status in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 1994;53:425-6.

19. Gratacos J, Collado A, Filella X, et al. Serum cytokines (IL-6, TNF-alpha, IL-1 beta and IFN-gamma) in ankylosing spondylitis: a close correlation between serum IL-6 and disease activity and severity. Br J Rheumatol. 1994 Oct;33(10):927-31. doi: 10.1093/rheumatology/33.10.927.

20. Bal A, Unlu E, Bahar G, et al. Comparison of serum IL-1 beta, sIL-2R, IL-6, and TNF-alpha levels with disease activity parameters in ankylosing spondylitis. Clin Rheumatol. 2007 Feb;26(2):211-5. doi: 10.1007/s10067-006-0283-5. Epub 2006 Apr 1.

21. Visvanathan S, Wagner C, Marini JC, et al. Inflammatory biomarkers, disease activity and spinal disease measures in patients with ankylosing spondylitis after treatment with infliximab. Ann Rheum Dis. 2008 Apr;67(4): 511-7. doi: 10.1136/ard.2007.071605. Epub 2007 Jul 20.

22. Visvanathan S, van der Heijde D, Deodhar A, et al. Effects of infliximab on markers of inflammation and bone turnover and associations with bone mineral density in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2009 Feb;68(2):175-82. doi: 10.1136/ard.2007.084426. Epub 2008 May 21.

23. Wendling D, Racadot E, Toussirot E, Wijdenes J. Combination therapy of antiCD4 and anti-IL6 monoclonal antibodies in a case of severe spondylarthropathy. Br J Rheumatol. 1996 Dec;35(12):1330. doi: 10.1093/rheumatology/35.12.1330.

24. Henes JC, Horger M, Guenaydin I, et al. Mixed response to tocilizumab for ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2010 Dec;69(12): 2217-8. doi: 10.1136/ard.2009.126706. Epub 2010 Jun 4.

25. Wendling D, Bossert M, Prati C. Short-term effect of IL-6 inhibition in spondylarthritis. Joint Bone Spine. 2010 Dec;77(6):624-5. doi: 10.1016/j.jbspin.2010.09.011. Epub 2010 Oct 23.

26. Brulhart L, Nissen MJ, Chevallier P, Gabay C. Tocilizumab in a patient with ankylosing spondylitis and Crohn's disease refractory to TNF antagonists. Joint Bone Spine. 2010 Dec;77(6):625-6. doi: 10.1016/j.jbspin.2010.08.004. Epub 2010 Sep 20.

27. Shima Y, Tomita T, Ishii T, et al. Tocilizumab, a humanized anti-interleukin-6 receptor antibody, ameliorated clinical symptoms and MRI findings of a patient with ankylosing spondylitis. Mod Rheumatol. 2011 Aug;21(4):436-9. doi: 10.1007/s10165-011-0416-9. Epub 2011 Feb 9.

28. Cohen JD, Ferreira R, Jorgensen C. Ankylosing spondylitis refractory to tumor necrosis factor blockade responds to tocilizumab. J Rheumatol. 2011 Jul;38(7): 1527. doi: 10.3899/jrheum.110265.

29. Koumakis E, Feydy A, Kahan A, Allanore Y. Interleukin 6 Blockade in Spondyloarthritis. J Rheumatol. 2012 May;39(5):1097-8; author reply 1098. doi: 10.3899/jrheum.110955.

30. Nishimoto N, Yoshizaki K, Miyasaka N, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2004 Jun; 50(6):1761-9. doi: 10.1002/art.20303.

31. Courties A, Grateau G, Philippe P, et al. AA amyloidosis treated with tocilizumab: case series and updated literature review. Amyloid. 2015;22(2):84-92. doi: 10.3109/13506129.2014.1002031. Epub 2015 Jan 14.

32. Merashli M, De Marco G, Podgorski M, et al. Evidence of response to IL-6 inhibition in some cases of refractory spondyloarthritis associated peripheral synovitis. Ann Rheum Dis. 2016 Jul;75(7):1418-20. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209275. Epub 2016 Apr 8.