Экспрессия интерферон-стимулированных генов у пациентов с ревматоидным артритом на фоне анти-В-клеточной терапии (предварительные результаты)

Цель исследования – оценить экспрессию интерферон-стимулированных генов (ИСГ) – интерфероновый (ИФН) «автограф» – у пациентов с ревматоидным артритом (РА) и ее динамику на фоне анти-В-клеточной терапии.
Пациенты и методы. Обследовано 20 больных РА, получивших две инфузии биоаналога ритуксимаба (РТМ) Ацеллбия® в суммарной дозе 1200 мг. Для оценки ИФН-«автографа» были отобраны пять генов: IFI44L, MX1, IFIT1, RSAD2, EPSTI1. Экспрессию IFI44L и IFIT1 определить не удалось по техническим причинам и в дальнейшем анализе учитывали три гена – MX1, EPSTI1, RSAD2. ИФН-«автограф» был рассчитан как среднее значение экспрессии трех выбранных генов (ИФН-score).
Результаты и обсуждение. Исходный уровень экспрессии MX1 – 11,48 (5,45–19,38), EPSTI1 – 12,83 (5,62–19,64), RSAD2 – 5,16 (2,73–10,4) и ИФН- score – 10,3 (5,18–17,12) у пациентов с РА были статистически значимо выше, чем у здоровых доноров: 1,26 (0,73–1,6); 1,06 (0,81–1,48); 0,93 (0,72–1,19) и 1,09 (0,92–1,42) соответственно (р<0,05). Показатель ИФН-score был высоким у 15 (75%) больных, низким – у 5 (15%). Применение РТМ сопровождалось статистически значимым снижением активности заболевания и уровня острофазовых показателей (СОЭ, СРБ) через 12 и 24 нед терапии (p<0,05). В группе в целом, а также у пациентов с умеренным эффектом терапии или его отсутствием к 24-й неделе лечения отмечались повышение экспрессии RSAD2 (p<0,05) и тенденция к повышению уровня ИФН-score (р=0,06).
Заключение. У пациентов с РА выявлена повышенная экспрессия ИСГ по сравнению со здоровыми донорами. При удовлетворительном эффекте РТМ или его отсутствии наблюдается повышение экспрессии RSAD2 и ИФН-score. Полученные результаты могут иметь значение для прогнозирования течения заболевания и персонификации терапии.

1. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Балабанова РМ. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология. Национальное руководство. Москва: Гэотар-Медиа; 2008. С. 290-331.

2. Насонов ЕЛ, Авдеева АС. Иммуновоспалительные ревматические заболевания, связанные с интерфероном типа I: новые данные. Научно-практическая ревматология. 2019;57(4):452-61.

3. De Weerd NA, Nguyen T. The interferons and their receptors—distribution and regulation. Immunol Cell Biol. 2012 May;90(5): 483-91. doi: 10.1038/icb.2012.9. Epub 2012 Mar 13.

4. Hall JC, Rosen A. Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity. Nat Rev Rheumatol. 2010 Jan; 6(1):40-9. doi: 10.1038/nrrheum.2009.237.

5. Kotenko SV, Gallagher G, Baurin VV, et al. IFN- λs mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex. Nat Immunol. 2003 Jan;4(1):69-77. doi: 10.1038/ni875. Epub 2002 Dec 16.

6. Ank N, West H, Bartholdy C, et al. Lambda interferon (IFN-λ), a type III IFN, is induced by viruses and IFNs and displays potent antiviral activity against select virus infections in vivo. J Virol. 2006 May;80(9): 4501-9. doi: 10.1128/JVI.80.9.4501-4509.2006.

7. Honda K, Takaoka A, Taniguchi T. Type I interferon gene induction by the interferon regulatory factor family of transcription factors. Immunity. 2006 Sep;25(3):349-60. doi: 10.1016/j.immuni.2006.08.009.

8. Jego G, Palucka AK, Blanck JP, et al. Plasmacytoid dendritic cells induce plasma cell differentiation through type I interferon and interleukin 6. Immunity. 2003 Aug; 19(2):225-34. doi: 10.1016/s1074-7613 (03)00208-5.

9. Longhi MP, Trumpfheller C, Idoyaga J, et al. Dendritic cells require a systemic type I interferon response to mature and induce CD4+ Th1 immunity with poly IC as adjuvant. J Exp Med. 2009 Jul 6;206(7):1589-602. doi: 10.1084/jem.20090247. Epub 2009 Jun 29.

10. Green DS, Young HA, Valencia JC. Current prospects of type II interferon γ signaling and autoimmunity. J Biol Chem. 2017 Aug 25;292(34):13925-33. doi: 10.1074/jbc.R116.774745. Epub 2017 Jun 26.

11. Le Bon A, Thompson C, Kamphuis E, et al. Cutting edge: enhancement of antibody responses through direct stimulation of B and T cells by type I IFN. J Immunol. 2006 Feb 15;176(4):2074-8. doi: 10.4049/jimmunol.176.4.2074.

12. Psarras A, Emery P, Vital EM. Type I interferon-mediated autoimmune diseases: pathogenesis, diagnosis and targeted therapy. Rheumatology (Oxford). 2017 Oct 1;56(10): 1662-75. doi: 10.1093/rheumatology/kew431.

13. Crow YJ. Type I interferonopathies: a novel set of inborn errors of immunity: type I interferonopathies. Ann N Y Acad Sci. 2011 Nov;1238:91-8. doi: 10.1111/j.1749-6632.2011.06220.x.

14. Ioannou Y, Isenberg DA. Current evidence for the induction of autoimmune rheumatic manifestations by cytokine therapy. Arthritis Rheum. 2000 Jul;43(7):1431-42. doi: 10.1002/1529-0131(200007)43:7<1431:: AID-ANR3>3.0.CO;2-E.

15. Thurlings RM, Boumans M, Tekstra J, et al. Relationship between the type I interferon signature and the response to rituximab in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum. 2010 Dec;62(12):3607-14. doi: 10.1002/art.27702.

16. Raterman HG, Vosslamber S, De RS, et al. The interferon type I signature towards prediction of non-response to rituximab in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Res Ther. 2012 Apr 27;14(2):R95. doi: 10.1186/ar3819.

17. Tchetina EV, Poole AR, EM Zaitseva, et al. Differences in mTOR (mammalian target of rapamycin) gene expression in the peripheral blood and articular cartilages of osteoarthritic patients and disease activity. Arthritis. 2013;2013:461486. doi: 10.1155/2013/461486. Epub 2013 Jun 25.

18. Lubbers J, Brink M, van de Stadt LA, et al. The type I IFN signature as a biomarker of preclinical rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2013 May;72(5):776-80. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202753. Epub 2013 Feb 23.

19. Van der Pouw Kraan TC, Wijbrandts CA, van Baarsen LG, et al. Rheumatoid arthritis subtypes identified by genomic profiling of peripheral blood cells: assignment of a type I interferon signature in a subpopulation of patients. Ann Rheum Dis. 2007 Aug;66(8): 1008-14. doi: 10.1136/ard.2006.063412. Epub 2007 Jan 12.

20. Higgs BW, Liu Z, White B, et al. Patients with systemic lupus erythematosus, myositis, rheumatoid arthritis and scleroderma share activation of a common type I interferon pathway. Ann Rheum Dis. 2011 Nov;70(11): 2029-36. doi: 10.1136/ard.2011.150326. Epub 2011 Jul 28.

21. Mavragani CP, La DT, Stohl W, Crow MK. Association of the response to tumor necrosis factor antagonists with plasma type I interferon activity and interferon-β/α ratios in rheumatoid arthritis patients: a post hoc analysis of a predominantly Hispanic cohort. Arthritis Rheum. 2010 Feb;62(2):392-401. doi: 10.1002/art.27226.

22. Wampler Muskardin T, Vashisht P, Dorschner JM, et al. Increased pretreatment serum IFN-β/α ratio predicts non-response to tumour necrosis factor α inhibition in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2016 Oct;75(10):1757-62. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208001. Epub 2015 Nov 6.

23. De Jong TD, Vosslamber S, Mantel E, et al. Physiological evidence for diversification of IFNα- and IFNβ-mediated response programs in different autoimmune diseases. Arthritis Res Ther. 2016 Feb 17;18:49. doi: 10.1186/s13075-016-0946-9.