Динамика Т- и В-лимфоцитов у больных ревматоидным артритом, получающих терапию генно-инженерными биологическими препаратами

Цель исследования – оценка динамики субпопуляций Т- и В-лимфоцитов при ревматоидном артрите (РА) на фоне терапии синтетическими базисными противовоспалительными препаратами (сБПВП) и генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП): ингибиторами фактора некроза опухоли α (иФНОα) и ингибитором рецепторов интерлейкина 6 (иИЛ6Р).
Пациенты и методы. В исследование включено 77 пациентов с РА, удовлетворявших критериям ACR/EULAR 2010 г. (средний возраст 56 [44; 62] лет). В 1-ю группу вошли 30 больных (27 женщин и 3 мужчин) с ранним РА, ранее не получавших терапию. 2-ю группу составили 20 пациентов (14 женщин и 6 мужчин), находящихся на терапии сБПВП, которым впервые назначены иФНОα. 3-я группа представлена ретроспективными данными 27 больных (23 женщины и 4 мужчин), ранее применявших сБПВП (МТ – 85%, лефлуномид – ЛЕФ – 15%), которым впервые инициирована терапия иИЛ6Р. У всех участников исследования исходно и через 6 мес проведено иммунофенотипирование Т- и В-лимфоцитов методом проточной цитофлюорометрии по стандартной методике.
Результаты и обсуждение. Во всех группах значимых изменений исследуемого профиля Т-лимфоцитов в течение 6 мес наблюдения не выявлено. При сравнении данных иммунограмм пациентов, получавших сБПВП и иФНОα, значимых различий в субпопуляциях В-лимфоцитов не установлено. Исходно больные группы иИЛ6Р имели более высокие уровни наивных В-лимфоцитов и плазмобластов и низкие концентрации «переключенных» В-клеток. При всех методах лечения количество «переключенных» В-клеток сокращалось, а плазмобластов и плазмоцитов нарастало.
Заключение. Из полученных данных следует, что одновременное снижение уровней В-клеток памяти и их «переключенных» форм, плазмобластов и плазмоцитов можно использовать как маркер для раннего назначения препаратов, нарушающих дифференцировку В-лимфоцитов, в частности иИЛ6Р.

1. Насонов ЕЛ. Проблемы иммунопатологии ревматоидного артрита: эволюция болезни. Научно-практическая ревматология. 2017;55(3):277-94.

2. Silverman GJ, Carson DA. Roles of B cells in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2003;5 Suppl 4(Suppl 4):S1-6. doi: 10.1186/ar1010. Epub 2003 Dec 2.

3. Krishnamurthy A, Joshua V, Haj Hensvold A, et al. Identification of a novel chemokine-dependent molecular mechanism underlying rheumatoid arthritis-associated autoantibodymediated bone loss. Ann Rheum Dis. 2016 Apr;75(4):721-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208093.

4. Ford JA, Liu X, Marshall AA, et al. Impact of Cyclic Citrullinated Peptide Antibody Level on Progression to Rheumatoid Arthritis in Clinically Tested Cyclic Citrullinated Peptide Antibody-Positive Patients Without Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken).2019 Dec;71(12):1583-92.

5. Mellado M, Martinez-Munoz L, Cascio G, et al. T Cell Migration in Rheumatoid Arthritis. Front Immunol. 2015 Jul 27;6:384. doi: 10.3389/fimmu.2015.00384.eCollection 2015.

6. Petrelli A , van Wijk F . CD8(+) T cells in human autoimmune arthritis: the unusual suspects. Nat Rev Rheumatol. 2016 Jul;12(7): 421-8. doi: 10.1038/nrrheum.2016.74. Epub 2016 Jun 3.

7. Kang YM , Zhang X , Wagner UG , et al . CD8 T cells are required for the formation of ectopic germinal centers in rheumatoid synovitis. J Exp Med. 2002 May 20;195(10): 1325-36. doi: 10.1084/jem.20011565.

8. Furst DE, Emery P. Rheumatoid arthritis pathophysiology: update on emerging cytokine and cytokine-associated cell targets. Rheumatology (Oxford). 2014 Sep;53(9): 1560-9. doi: 10.1093/rheumatology/ket414. Epub 2014 Jan 8.

9. Wong P, Quinn J, Sims N, et al. Interleukin-6 modulates production of T lymphocytederived cytokines in antigen-induced arthritis and drives inflammation-induced osteoclastogenesis. Arthritis Rheum. 2006 Jan;54(1): 158-68. doi: 10.1002/art.21537.

10. Yamin R, Berhani O, Peleg H, et al. High percentages and activity of synovial fluid NK cells present in patients with advanced stage active Rheumatoid Arthritis. Sci Rep. 2019 Feb 4;9(1):1351. doi: 10.1038/s41598-018-37448-z.

11. Shegarfi H, Naddafi F, Irshafiey A. Natural Killer Cells and Their Role in Rheumatoid Arthritis: Friend or Foe? Scientific World Journal. 2012;2012:491974. doi: 10.1100/2012/491974. Epub 2012 Apr 1.

12. Ahern DJ, Brennan FM. The role of Natural Killer cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis: Major contributors or essential homeostatic modulators? Immunol Lett. 2011 May;136(2):115-21. doi: 10.1016/j.imlet.2010.11.001. Epub 2010 Nov 10.

13. Qu CH, Hou Y, Bi YF, et al. Values of serum IL-10 and IL-17 in rheumatoid arthritis. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019 Mar; 23(5):1899-1906. doi: 10.26355/eurrev_201903_17227.

14. Jung J, Choe J, Li L, Choi YS. Regulation of CD27 expression in the course of germinal center B cell differentiation: the pivotal role of IL-10. Eur J Immunol. 2000 Aug;30(8):2437-43. doi: 10.1002/1521-4141(2000)30:8< 2437::AID-IMMU2437>3.0.CO;2-M.

15. Li Y, Li Z, Hu F. Double negative (DN) B cells: an under recognized effector memory B cell subset in autoimmunity. Clin Exp Immunol. 2021 Aug;205(2):119-127. doi: 10.1111/cei.13615. Epub 2021 Jun 6.

16. Герасимова EВ, Попкова ТВ, Алексанкин АП и др. Субпопуляции В-лимфоцитов у больных ревматоидным артритом и влияние на них ингибитора рецепторов интерлейкина 6. Научно-практическая ревматология. 2018;56(6):731-8.

17. Cope AP, Schulze-Koops H, Aringer M. The central role of T cells in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. Sep-Oct 2007;25(5 Suppl 46):S4-11.

18. Scheeren FA, Nagasawa M, Weijer K, et al. T cell-independent development and induction of somatic hypermutation in human IgM+ IgD+ CD27+ B cells. J Exp Med. 2008 Sep 1;205(9):2033-42. doi: 10.1084/jem.20070447. Epub 2008 Aug 11.

19. Weller S, Faili A, Garcia C, et al. CD40- CD40L independent Ig gene hypermutation suggests a second B cell diversification pathway in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Jan 30;98(3):1166-70. doi: 10.1073/pnas.98.3.1166.

20. Sanz I, Wei C, Lee FE, Anolik J. Phenotypic and functional heterogeneity of human memory B cells. SeminImmunol. 2008;20(1): 67-82. doi:10.1016/j.smim.2007.12.006

21. Mahmood Z, Muhammad K, Schmalzing M, et al. CD27-IgD- memory B cells are modulated by in vivo interleukin-6 receptor (IL-6R) blockade in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2015 Mar 14;17(1):61. doi: 10.1186/s13075-015-0580-y.

22. Lemoine S, Morva A, Youinou P, Jamin C. Human T cells induce their own regulation through activation of B cells. J Autoimmun. 2011 May;36(3-4):228-38. doi: 10.1016/j.jaut.2011.01.005. Epub 2011 Feb 12.

23. Blair PA, Noreсa LY, Flores-Borja F, et al. CD19+CD24hi CD38 hi B cells exhibit regulatory capacity in healthy individuals but are functionally impaired in systemic lupus erythematosus patients. Immunity. 2010 Jan 29; 32(1):129-40. doi: 10.1016/j.immuni.2009.11.009. Epub 2010 Jan 14.

24. Flores-Borja F, Bosma А, Ng D, et al. CD19+CD24hiCD38hi B cells maintain regulatory T cells while limiting TH1 and TH17 differentiation. Sci Transl Med. 2013 Feb 20; 5(173):173ra23. doi: 10.1126/scitranslmed.3005407.

25. Palanichamy A, Barnard J, Zheng B, et al. Novel human transitional B cell populations revealed by B cell depletion therapy. J Immunol. 2009 May 15;182(10):5982-93. doi: 10.4049/jimmunol.0801859.

26. Wang Y, Lloyd KA, Melas I, et al. Rheumatoid arthritis patients display B-cell dysregulation already in the naпve repertoire consistent with defects in B-cell tolerance. Sci Rep. 2019 Dec 27;9(1):19995. doi: 10.1038/s41598-019-56279-0.

27. Meffre E, O'Connor KC. Impaired B-cell tolerance checkpoints promote the development of autoimmune diseases and pathogenic autoantibodies. Immunol Rev. 2019 Nov;292(1): 90-101. doi: 10.1111/imr.12821. Epub 2019 Nov 12.

28. Vital EM, Dass S, Rawstron AC, et al. Management of nonresponse to rituximab in rheumatoid arthritis: predictors and outcome of re-treatment. Arthritis Rheum. 2010 May; 62(5):1273-9. doi: 10.1002/art.27359.

29. Hofmann K, Clauder AK, Manz RА. Targeting B Cells and Plasma Cells in Autoimmune Diseases. Front Immunol. 2018 Apr 23;9:835. doi: 10.3389/fimmu.2018.00835.eCollection 2018.