Структура распределения генетических детерминант эффективности и безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов в российской популяции: фокус на CYP2C8, PTGS1 и PTGS2

Эффективность и безопасность применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) может определяться полиморфной природой генов CYP2C8, PTGS1 и PTGS2.
Цель исследования – анализ характера распределения CYP2C8*3 (rs10509681), CYP2C8*3 (rs11572080), PTGS1 (rs10306135), PTGS1 (rs12353214) и PTGS2 (rs20417) среди жителей Северного Кавказа.
Пациенты и методы. В исследовании участвовали 676 добровольцев из русской, балкарской, кабардинской и осетинской этнических групп. Носительство полиморфных маркеров CYP2C8, PTGS1 и PTGS2 определялось с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.
Результаты и обсуждение. Значимых различий между группами по вариантам rs10509681 и rs11572080 гена CYP2C8 не получено. Во всех группах преобладало носительство комбинации аллелей CYP2C8 и CYP2C9, кодирующих фенотип нормальных метаболизаторов с частотой около 75% и более. Вариант rs10306135 гена PTGS1 выявлен у 5,9% русских, 1,1% балкарцев, 5,3% кабардинцев и 10,6% осетин; вариант rs12353214 – у 19,1; 9,4; 10,8 и 9,2%, полиморфизм rs20417 гена PTGS2 – у 0,4; 5; 2,8 и 3,1% соответственно.
Заключение. Полученные данные могут быть использованы при разработке более рационального подхода к назначению НПВП, учитывающего генетические особенности местного населения в этнических регионах.

1. Wongrakpanich S, Wongrakpanich A, Melhado K, Rangaswami J. A Comprehensive Review of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug Use in The Elderly. Aging Dis. 2018 Feb 1;9(1):143-50. doi: 10.14336/AD.2017.0306.eCollection 2018 Feb.

2. Agundez JA, Garcia-Martin E, Martinez C. Genetically based impairment in CYP2C8-and CYP2C9-dependent NSAID metabolism as a risk factor for gastrointestinal bleeding: is a combination of pharmacogenomics and metabolomics required to improve personalized medicine? Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009 Jun;5(6):607-20. doi: 10.1517/17425250902970998.

3. Wang B, Wang J, Huang SQ, et al. Genetic polymorphism of the human cytochrome P450 2C9 gene and its clinical significance. Curr Drug Metab. 2009 Sep;10(7):781-834. doi: 10.2174/138920009789895480.

4. Theken KN, Lee CR, Gong L, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline (CPIC) for CYP2C9 and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Clin Pharmacol Ther. 2020 Aug;108(2):191-200. doi: 10.1002/cpt.1830. Epub 2020 Apr 28.

5. Mirzaev KB, Fedorinov DS, Ivashchenko DV, Sychev DA. ADME pharmacogenetics: future outlook for Russia. Pharmacogenomics. 2019 Jul;20(11):847-65. doi: 10.2217/pgs-2019-0013. Epub 2019 Aug 1.

6. Zhou SF, Zhou ZW, Huang M. Polymorphisms of human cytochrome P450 2C9 and the functional relevance. Toxicology. 2010 Dec 5;278(2):165-88. doi: 10.1016/j.tox.2009.08.013. Epub 2009 Aug 26.

7. Abdullaev SP, Mirzaev KB, Burashnikova IS, et al. Clinically relevant pharmacogenetic markers in Tatars and Balkars. Mol Biol Rep. 2020 May;47(5):3377-87. doi: 10.1007/s11033-020-05416-4. Epub 2020 Apr 17.

8. Mirzaev K, Abdullaev S, Akmalova K, et al. Interethnic differences in the prevalence of main cardiovascular pharmacogenetic biomarkers. Pharmacogenomics. 2020 Jul;21(10): 677-94. doi: 10.2217/pgs-2020-0005. Epub 2020 Jun 16.

9. Tang H, Quertermous T, Rodriguez B, et al. Genetic structure, self-identified race/ethnicity, and confounding in case-control association studies. Am J Hum Genet. 2005 Feb;76(2): 268-75. doi: 10.1086/427888. Epub 2004 Dec 29.

10. Sole X, Guino E, Valls J, et al. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics. 2006 Aug 1;22(15): 1928-9. doi: 10.1093/bioinformatics/btl268. Epub 2006 May 23.

11. Ивашкин ВТ, Шептулин АА, Маев ИВ, и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014; 24(5):89-94.

12. Joo MK, Park CH, Kim JS, et al. Clinical Guidelines for Drug-Related Peptic Ulcer, 2020 Revised Edition. Gut Liver. 2020 Nov 15;14(6):707-26. doi: 10.5009/gnl20246.

13. Shah RR, Gaedigk A. Precision medicine: does ethnicity information complement genotype-based prescribing decisions? Ther Adv Drug Saf. 2018 Jan;9(1):45-62. doi: 10.1177/2042098617743393. Epub 2017 Dec 1.

14. Garcia-Martin E, Martinez C, Tabares B, et al. Interindividual variability in ibuprofen pharmacokinetics is related to interaction of cytochrome P450 2C8 and 2C9 amino acid polymorphisms. Clin Pharmacol Ther. 2004 Aug;76(2):119-27. doi: 10.1016/j.clpt.2004.04.006.

15. Arnaldo P, Thompson RE, Lopes MQ, Suffys PN, Santos AR. Frequencies of Cytochrome P450 2B6 and 2C8 Allelic Variants in the Mozambican Population. Malays J Med Sci. 2013 Jul;20(4):13-23.

16. Lee CR, Pieper JA, Frye RF, et al. Differences in flurbiprofen pharmacokinetics between CYP2C9*1/*1, *1/*2, and *1/*3 genotypes. Eur J Clin Pharmacol. 2003 Apr; 58(12):791-4. doi: 10.1007/s00228-003-0574-6. Epub 2003 Feb 26.

17. Liu YL, Zhang W, Tan ZR, et al. Effect of the CYP2C9*3 allele on lornoxicam metabolism. Clin Chim Acta. 2006 Feb;364(1-2): 287-91. doi: 10.1016/j.cca.2005.07.013. Epub 2005 Sep 22.

18. Perini JA, Vianna-Jorge R, Brogliato AR, Suarez-Kurtz G. Influence of CYP2C9 genotypes on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of piroxicam. Clin Pharmacol Ther. 2005 Oct;78(4):362-9. doi: 10.1016/j.clpt.2005.06.014.

19. Perini JA, Suarez-Kurtz G. Impact of CYP2C9*3/*3 genotype on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of piroxicam. Clin Pharmacol Ther. 2006 Nov;80(5):549-51. doi: 10.1016/j.clpt.2006.08.003.

20. Brenner SS, Herrlinger C, Dilger K, et al. Influence of age and cytochrome P450 2C9 genotype on the steady-state disposition of diclofenac and celecoxib. Clin Pharmacokinet. 2003;42(3):283-92. doi: 10.2165/00003088-200342030-00003.

21. Kirchheiner J, Meineke I, Steinbach N, et al. Pharmacokinetics of diclofenac and inhibition of cyclooxygenases 1 and 2: no relationship to the CYP2C9 genetic polymorphism in humans. Br J Clin Pharmacol. 2003 Jan;55(1):51-61. doi: 10.1046/j.1365-2125.2003.01712.x.

22. Yasar U, Eliasson E, Forslund-Bergengren C, et al. The role of CYP2C9 genotype in the metabolism of diclofenac in vivo and in vitro. Eur J Clin Pharmacol. 2001 Dec;57(10): 729-35. doi: 10.1007/s00228-001-0376-7.

23. Kirchheiner J, Brockmцller J. Clinical consequences of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Clin Pharmacol Ther. 2005 Jan; 77(1):1-16. doi: 10.1016/j.clpt.2004.08.009.

24. Морозова ТЕ, Шацкий ДА, Ших ЕВ, и др. Влияние генетических полиморфизмов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 на эффективность и безопасность кетопрофена у больных в послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2021;(2):22-3.

25. Muradian AA, Sychev DA, Blagovestnov DA, et al. The effect of CYP2D6 and CYP2C9 gene polymorphisms on the efficacy and safety of the combination of tramadol and ketorolac used for postoperative pain management in patients after video laparoscopic cholecystectomy. Drug Metab Pers Ther. 2021 Jul 12. doi: 10.1515/dmdi-2021-0112. Online ahead of print.

26. Calvo AM, Zupelari-Goncalves P, Dionisio TJ, et al. Efficacy of piroxicam for postoperative pain after lower third molar surgery associated with CYP2C8*3 and CYP2C9.J Pain Res. 2017 Jul 6;10:1581-9. doi: 10.2147/JPR.S138147. eCollection 2017.

27. Pilotto A, Seripa D, Franceschi M, et al. Genetic susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastroduodenal bleeding: role of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Gastroenterology. 2007 Aug;133(2): 465-71. doi: 10.1053/j.gastro.2007.05.025. Epub 2007 May 21.

28. Martinez C, Blanco G, Ladero JM, et al. Genetic predisposition to acute gastrointestinal bleeding after NSAIDs use. Br J Pharmacol. 2004 Jan;141(2):205-8. doi: 10.1038/sj.bjp.0705623. Epub 2004 Jan 5.

29. Blanco G, Martinez C, Ladero JM, et al. Interaction of CYP2C8 and CYP2C9 genotypes modifies the risk for nonsteroidal anti-inflammatory drugs-related acute gastrointestinal bleeding. Pharmacogenet Genomics. 2008 Jan;18(1):37-43. doi: 10.1097/FPC.0b013e3282f305a9.

30. St Germaine CG, Bogaty P, Boyer L, Hanley J, et al. Genetic polymorphisms and the cardiovascular risk of non-steroidal antiinflammatory drugs. Am J Cardiol. 2010 Jun 15;105(12):1740-5. doi: 10.1016/j.amjcard.2010.01.352.

31. Van Oijen MG, Laheij RJ, Koetsier M, et al. Effect of a specific cyclooxygenase-gene polymorphism (A-842G/C50T) on the occurrence of peptic ulcer hemorrhage. Dig Dis Sci. 2006 Dec;51(12):2348-52. doi: 10.1007/s10620-006-9475-8. Epub 2006 Nov 1.

32. Pettinella C, Romano M, Stuppia L, et al. Cyclooxygenase-1 haplotype C50T/A-842G does not affect platelet response to aspirin. Thromb Haemost. 2009 Apr;101(4):687-90.

33. Корнилова АА, Танашян ММ, Раскуражев АА, и др. Генетические аспекты аспиринорезистентности у пациентов с цереброваскулярной патологией. Тромбоз, гемостаз и реология. 2021;(3)23-9.

34. Lee YS, Kim H, Wu TX, et al. Genetically mediated interindividual variation in analgesic responses to cyclooxygenase inhibitory drugs. Clin Pharmacol Ther. 2006 May;79(5):407-18. doi: 10.1016/j.clpt.2006.01.013.

35. 1000 Genomes Project Consortium. Published 2021. https://www.internationalgenome.org/