Прогнозирование эффективности терапии тофацитинибом по экспрессии генов провоспалительных цитокинов и протеаз в культивированных клетках крови больных ревматоидным артритом

Эффективность персонализированной терапии ревматоидного артрита (РА) связана с правильным выбором лекарственного препарата и возможностью прогнозирования его эффекта до начала лечения.

Цель исследования – изучение у пациентов с РА связи исходной экспрессии генов, ответственных за резорбцию кости и суставного хряща (матриксная металлопротеиназа 9 – ММП9, – катепсин К) и воспаление (фактор некроза опухоли α – ФНОα – и интерлейкин 1β – ИЛ1β), в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК), культивированных с тофацитинибом (TОФА), с результатами терапии.

Пациенты и методы. Обследовано 12 пациентов с РА, ранее не получавших TОФА. Средний возраст больных составил 51 год, средняя продолжительность заболевания – 37,6 мес. У 6 пациентов после 3 мес терапии ТОФА наступила ремиссия, у остальных сохранялась высокая и умеренная активность заболевания. МКПК выделяли перед терапией с использованием градиента плотности фиколла и культивировали в присутствии 100 нМ TОФА в течение 48 ч. Общую РНК, полученную из этих клеток, использовали для анализа экспрессии генов MMП9, катепсина К, ИЛ1β и ФНОα с помощью количественной полимеразной цепной реакции обратной транскрипции в реальном времени.

Результаты и обсуждение. TОФА способен модифицировать экспрессию генов в культивированных МКПК больных РА по сравнению с контрольными клетками. Исходная экспрессия всех исследованных генов была значительно повышена в культивированных с TОФА клетках у пациентов с сохранявшейся высокой и умеренной активностью заболевания на фоне терапии, в то время как экспрессия гена ФНОα была значительно снижена у больных, достигших ремиссии.

Заключение. У пациентов с РА, ранее не получавших TОФА, снижение экспрессии гена ФНОα в клетках крови, культивированных с данным препаратом до начала терапии, может являться прогностическим биомаркером достижения ремиссии на фоне терапии ТОФА. 

1. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2011 Dec 8;365(23):2205-19. doi: 10.1056/NEJMra1004965.

2. Komatsu N, Takayanagi H. Inflammation and bone destruction in arthritis: synergistic activity of immune and mesenchymal cells in joints. Front Immunol. 2012 Apr 13;3:77. doi: 10.3389/fimmu.2012.00077. eCollection 2012.

3. Bartok B, Firestein GS. Fibroblast-like synoviocytes: key effector cells in rheumatoid arthritis. Immunol Rev. 2010 Jan;233(1): 233-55. doi: 10.1111/j.0105-2896.2009.00859.x.

4. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016 Oct 22;388(10055):2023-38. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30173-8. Epub 2016 May 3.

5. Atzeni F, Sarzi-Puttini P, Gorla R, et al. Switching rheumatoid arthritis treatments: an update. Autoimmun Rev. 2011 May;10(7): 397-403. doi: 10.1016/j.autrev.2011.01.001. Epub 2011 Jan 22.

6. Winthrop KL. The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2017 May;13(5):320. doi: 10.1038/nrrheum.2017.51. Epub 2017 Mar 31.

7. Strand V, Kremer JM, Gruben D, et al. Tofacitinib in combination with conventional disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis: Patient-reported outcomes from a phase III randomized controlled trial. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017 Apr;69(4):592-8. doi: 10.1002/acr.23004.

8. Gadina M, Le MT, Schwartz DM, et al. Janus kinases to Jakinibs: from basic insights to clinical practice. Rheumatology (Oxford). 2019 Feb 1;58(Suppl 1):i4-i16. doi: 10.1093/rheumatology/key432.

9. Tsuchiya H, Fujio K. The current status of the search for biomarkers for optimal therapeutic drug selection for patients with rheumatoid arthritis. Int J Mol Sci. 2021 Sep 2; 22(17):9534. doi: 10.3390/ijms22179534.

10. Tchetina EV, Satybaldyev AM, Markova GA, et al. Putative association between low baseline gene expression in the peripheral blood and clinical remission in rheumatoid arthritis patients treated with tofacitinib. Life (Basel). 2021 Dec 11;11(12):1385. doi: 10.3390/life11121385.

11. Furst DE, Emery P. Rheumatoid arthritis pathophysiology: update on emerging cytokine and cytokine-associated cell targets. Rheumatology (Oxford). 2014 Sep;53(9):1560-9. doi: 10.1093/rheumatology/ket414. Epub 2014 Jan 8.

12. Tchetina EV, Poole AR, Zaitseva EM, et al. Differences in mammalian target of rapamycin gene expression in the peripheral blood and articular cartilages of osteoarthritic patients and disease activity. Arthritis. 2013; 2013:461486. doi: 10.1155/2013/461486. Epub 2013 Jun 25.

13. Scherer HU, Dorner T, Burmester GR. Patient-tailored therapy in rheumatoid arthritis: an editorial review. Curr Opin Rheumatol. 2010 May;22(3):237-45. doi: 10.1097/BOR.0b013e328337b832.

14. Verweij CL. Transcript profiling towards personalised medicine in rheumatoid arthritis. Neth J Med. 2009 Dec;67(11):364-71.

15. Kothari P, Pestana R, Mesraoua R, et al. IL-6-mediated induction of matrix metalloproteinase-9 is modulated by JAK-dependent IL-10 expression in macrophages. J Immunol. 2014 Jan 1;192(1):349-57. doi: 10.4049/jimmunol.1301906. Epub 2013 Nov 27.

16. Ghoreschi K, Jessson MI, Li X, et al. Modulation of innate and adaptive immune response by tofacitinib (CP-690,550). J Immunol. 2011 Apr 1;186(7):4234-43. doi: 10.4049/jimmunol.1003668. Epub 2011 Mar 7.

17. Isailovic N, Ceribelli A, Cincinelli G, et al. Lymphocyte modulation by tofacitinib in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Immunol. 2021 Aug;205(2):142-9. doi: 10.1111/cei.13609. Epub 2021 May 28.

18. Meyer DM, Jesson MI, Li X, et al. Antiinflammatory activity and neutrophil reductions mediated by the JAK1/JAK3 inhibitor, CP-690,550, in rat adjuvant-induced arthritis. J Inflamm (Lond). 2010 Aug 11;7:41. doi: 10.1186/1476-9255-7-41.

19. Yarilina A, Xu K, Chan C, Ivashkiv LB. Regulation of inflammatory responses in tumor necrosis factor-activated and rheumatoid arthritis synovial macrophages by JAK inhibitors. Arthritis Rheum. 2012 Dec;64(12): 3856-66. doi: 10.1002/art.37691.