Дебют воспалительной скелетно-мышечной патологии у пациентов, получающих противоопухолевое лечение ингибиторами PD-1/PD-L1-пути

Цель исследования – описать скелетно-мышечные иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ), ассоциированные с терапией солидных опухолей ингибиторами контрольных точек (ИКТ, ингибиторы PD-1/PD-L1-пути).

Пациенты и методы. Обследовано 13 пациентов со скелетно-мышечными иНЯ, получающих терапию ИКТ. Средний возраст больных – 59±10 лет. Всех случаях имелся гистологически верифицированный диагноз злокачественного солидного новообразования: меланома (n=5), рак почки (n=3), рак мочевого пузыря (n=2), немелкоклеточный рак легкого (n=1), рак молочной железы (n=1), рак шейки матки (n=1). Всем пациентам были назначены ингибиторы сигнального пути PD-1/PD-L1: ниволумаб (n=6), пембролизумаб (n=3), атезолизумаб (n=3), пролголимаб (n=1). У 7 (54%) пациентов, кроме скелетно-мышечных нарушений, также выявлялись другие иНЯ: тиреоидит (n=3), невропатия (n=2), сыпь (n=1), сухой синдром (n=1), гепатит (n=1). Медиана времени от начала противоопухолевой иммунотерапии (ИТ) до дебюта скелетно-мышечной патологии составила 20 [9; 48] нед.

Результаты и обсуждение. Клинические проявления скелетно-мышечной патологии включали: синовит у 9 (69%) больных, теносиновит у 11 (85%), энтезит у 4 (31%), утреннюю скованность в суставах более 30 мин у 4 (31%). В 11 случаях скелетномышечная патология носила персистирующий характер (у 9 пациентов с артритом и 2 с периартритом) и в 2 – транзиторный. Наиболее часто поражались коленные (77%), плечевые (69%) суставы и суставы кистей (54%) с двусторонним вовлечением у 9 (69%) пациентов. Воспалительные изменения суставов были представлены моно- (n=1), олиго- (n=3) и полиартритом (n=5), в том числе с вовлечением мелких суставов кистей и/или стоп (n=5) и преимущественным поражением суставов нижних конечностей (n=3). У 3 больных с артритом в клинической картине преобладали периартикулярные изменения (у 2 пациентов с симметричным полиартритом и тяжелым теносиновитом, еще у 1 – с RS3PE-синдромом). Тяжесть скелетно-мышечной патологии была оценена с помощью критериев токсичности CTCAE v5.0: 1-я степень установлена у 2 (15,5%), 2-я – у 9 (69%) и 3-я – у 2 (15,5%) пациентов. При лабораторном обследовании увеличение СОЭ ≥30 мм/ч (медиана – 34 [14; 42] мм/ч) выявлено у 7 из 12 (58%) больных, повышение уровня СРБ >5 мг/л (медиана – 7,2 [4,6; 12,9] мг/л) – у 7 из 10 (70%). У 7 из 10 больных обнаружен антинуклеарный фактор (Hep2) в титрах: 1:160 (n=2), 1:320 (n=3), 1:640 (n=2). Ревматоидный фактор и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду не выявлены ни в одном случае. Терапия скелетно-мышечных иНЯ включала применение нестероидных противовоспалительных препаратов (n=10), оральных системных глюкокортикоидов – ГК (n=5), метотрексата – МТ (n=1) и гидроксихлорохина (n=5), внутрисуставное введение ГК (n=1). Пять пациентов с артритом нуждались в продолжительной терапии (медиана длительности – 12 [3; 12] мес), у 1 пациента с полиартритом и тяжелым теносиновитом противоопухолевая ИТ была прервана на время проведения курса лечения МТ.

Заключение. Показано, что скелетно-мышечные иНЯ имеют гетерогенные проявления и могут потребовать длительного лечения, а в редких случаях – и приостановки противоопухолевой терапии. Для получения более полного представления о природе и спектре скелетно-мышечных иНЯ, выделения их клинико-лабораторных и инструментальных особенностей, разработки алгоритма курации необходимы дополнительные исследования и тесное сотрудничество ревматологов и онкологов.

1. Robert C. A decade of immune-checkpoint inhibitors in cancer therapy. Nat Commun. 2020 Jul 30;11(1):3801. doi: 10.1038/s41467-020-17670-y.

2. Cappelli LC, Gutierrez AK, Bingham CO. Rheumatic and Musculoskeletal Immune-Related Adverse Events Due to Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review of the Literature. 3rd, Shah AA. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017 Nov;69(11):1751-63. doi: 10.1002/acr.23177. Epub 2017 Sep 21.

3. Zhang S, Zhou Z, Wang L, et al. Rheumatic immune-related adverse events associated with immune checkpoint inhibitors compared with placebo in oncologic patients: a systemic review and meta-analysis. Ther Adv Chronic Dis. 2021 Feb 12;12:2040622320976996. doi: 10.1177/2040622320976996. eCollection 2021.

4. Kostine M, Finckh A, Bingham CO, et al. EULAR points to consider for the diagnosis and management of rheumatic immune-related adverse events due to cancer immunotherapy with checkpoint inhibitors. Ann Rheum Dis. 2021 Jan;80(1):36-48. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217139. Epub 2020 Apr 23.

5. Smith MH, Bass AR. Arthritis after cancer immunotherapy: symptom duration and treatment response. Arthritis Care Res (Hoboken). 2019 Mar;71(3):362-6. doi: 10.1002/acr.23467. Epub 2018 Aug 23.

6. Calabrese L, Mariette X. Chronic inflammatory arthritis following checkpoint inhibitor therapy for cancer: game changing implications. Ann Rheum Dis. 2020 Mar;79(3): 309-11. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216510. Epub 2020 Jan 3.

7. Chan KK, Tirpack A, Vitone G, et al. Higher Checkpoint Inhibitor Arthritis Disease Activity may be Associated With Cancer Progression: Results From an Observational Registry. ACR Open Rheumatol. 2020 Oct;2(10): 595-604. doi: 10.1002/acr2.11181. Epub 2020 Oct 3.

8. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther. 1981 Aug;30(2):239-45. doi: 10.1038/clpt.1981.154.

9. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0. http://ctep.cancer.gov

10. Kostine M, Rouxel L, Barnetche T, et al. Rheumatic disorders associated with immune checkpoint inhibitors in patients with cancer – clinical aspects and relationship with tumour response: a single-centre prospective cohort study. Ann Rheum Dis. 2018 Mar;77(3): 393-8. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212257. Epub 2017 Nov 16.

11. Lidar M, Giat E, Garelick D, et al. Rheumatic manifestations among cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors. Autoimmun Rev. 2018 Mar;17(3):284-9. doi: 10.1016/j.autrev.2018.01.003. Epub 2018 Jan 16.

12. Richter MD, Crowson C, Kottschade LA, et al. Rheumatic Syndromes Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A SingleCenter Cohort of Sixty-One Patients. Arthritis Rheumatol. 2019 Mar;71(3):468-75. doi: 10.1002/art.40745. Epub 2019 Jan 28.

13. Manzo C, Isetta M, Natale M, Castagna A. Identification and Classification of Polymyalgia Rheumatica (PMR) and PMR-Like Syndromes Following Immune Checkpoint Inhibitors (ICIs) Therapy: Discussion Points and Grey Areas Emerging from a Systematic Review of Published Literature. Medicines (Basel). 2020 Nov 3;7(11):68. doi: 10.3390/medicines7110068.

14. Albayda J, Dein E, Shah AA, et al. Sonographic Findings in Inflammatory Arthritis Secondary to Immune Checkpoint Inhibition: A Case Series. ACR Open Rheumatol. 2019 Jun 12;1(5):303-7. doi: 10.1002/acr2.1026. eCollection 2019 Jul.

15. De Moel EC, Rozeman EA, Kapiteijn EH, et al. Autoantibody development under treatment with immune-checkpoint inhibitors. Cancer Immunol Res. 2019 Jan;7(1):6-11. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-18-0245. Epub 2018 Nov 13.

16. Braaten TJ, Brahmer JR, Forde PM, et al. Immune checkpoint inhibitor induced inflammatory arthritis persists after immunotherapy cessation. Ann Rheum Dis. 2020 Mar; 79(3):332-8. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216109

17. Villarreal H, Dao KH. A paraneoplastic syndrome exacerbated by checkpoint inhibition therapy. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2020 Oct 12;34(1):124-5. doi: 10.1080/08998280.2020.1824962.

18. Shibata C, Kato J, Toda N, et al. Paraneoplastic dermatomyositis appearing after nivolumab therapy for gastric cancer: a case report. J Med Case Rep. 2019 Jun 2;13(1):168. doi: 10.1186/s13256-019-2105-9.

19. Estenaga A, Rodriguez-Garijo N, TomasVelazquez A, et al. Immunotherapy-intensified paraneoplastic dermatomyositis. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2021;88(1):93-6. doi:10.25259/IJDVL_1306_20