Удержание на терапии тофацитинибом пациентов с ревматоидным артритом (данные реальной клинической практики)

Оценка причин отмены терапии ингибиторами Янус-киназ (uJAK) может дать ключ к более эффективному их применению.

Цель исследования — анализ выживаемости терапии тофацитинибом (ТОФА) и причин его отмены при ревматоидном артрите (РА) в реальной клинической практике.

Пациенты и методы. В исследование включено 30 взрослых пациентов с РА, госпитализированных в ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» с 2018 по 2020 г. для назначения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), а также и./AK. Пациенты оставались под наблюдением в течение 3 лет или до момента прекращения лечения ТОФА, в зависимости от того, какое событие наступало раньше.

Результаты и обсуждение. В качестве первой линии терапии ТОФА был назначен 3 пациентам. У всех этих пациентов препарат был отменен по следующим причинам: недостаточная эффективность (НЭ) после 2 полных лет лечения; нежелательная реакция (НР); административные причины (АП), т. е. невозможность продолжать терапию в связи с отсутствием обеспечения препаратом по месту жительства. В качестве второй линии терапии ТОФА получали 11 больных, у 8 из них лечение было прервано: у 4 — из-за НЭ, у 3 — из-за НР (кожная аллергия) и у 1 — по АП через год после его начала. В качестве третьей линии терапии ТОФА был назначен 9 больным, у 2 из них препарат был отменен в связи с НЭ и у 3 — в связи с НР (аллергический дерматит — у 2, диспепсия — у 1). Еще 1 пациентка отказалась от лечения из-за запланированной беременности. В качестве четвертой линии терапии ТОФА получали 6 больных, 5 из них (83,3%) продолжали его прием более 3 лет. У 1 пациентки ТОФА был отменен через 1 мес в связи с впервые появившимися сухим кашлем и одышкой. Еще у 1 больного, которому ТОФА был назначен в пятой линии терапии, лечение было прекращено из-за НР (рецидивирующий Herpes zoster).

Заключение. Как показали результаты исследования, связи между частотой возникновения НР или НЭ и клинико-демографическими показателями, а также частотой отмены ТОФА и линией терапии не выявлено. В то же время наименьшая длительность удержания на терапии ТОФА отмечена в случае его назначения в качестве препарата первой линии.

1. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/musculoskeletal-conditions

2. Singh JA, Saag KG, Bridges JSL, et al. American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016 Jan;68(1):1-26. doi: 10.1002/art.39480. Epub 2015 Nov 6.

3. Smolen JS, Landewe R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):960-77. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210715. Epub 2017 Mar 6.

4. Лила АМ, Древаль РО, Шипицын ВВ. Оценка организации медицинской помощи и лекарственного обеспечения при ревматических заболеваниях и социально-экономического бремени этих болезней в Российской Федерации. Современная ревматология. 2018;12(3):112-9. doi: 10.14412/1996-7012-2018-3-112-119

5. Kremer JM, Bloom BJ, Breedveld FC, et al. The safety and efficacy of a JAK inhibitor in patients with active rheumatoid arthritis: results of a double-blind, placebo-controlled phase IIa trial of three dosage levels of CP-690,550 versus placebo. Arthritis Rheum. 2009 Jul;60(7):1895-905. doi: 10.1002/art.24567.

6. Tanaka Y, Suzuki M, Nakamura H, et al. Phase II study of tofacitinib (CP-690,550) combined with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011 Aug;63(8):1150-8. doi: 10.1002/acr.20494.

7. Fleischmann R, Cutolo M, Genovese MC, et al. Phase IIb dose-ranging study of the oral JAK inhibitor tofacitinib (CP-690,550) or adalimumab monotherapy versus placebo in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis Rheum. 2012 Mar;64(3):617-29. doi: 10.1002/art.33383.

8. Kremer JM, Cohen S, Wilkinson BE, et al. A phase IIb dose-ranging study of the oral JAK inhibitor tofacitinib (CP-690,550) versus placebo in combination with background methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate alone. Arthritis Rheum. 2012 Apr;64(4):970-81. doi: 10.1002/art.33419. Epub 2011 Oct 17.

9. Fleischmann R, Kremer J, Cush J, et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012 Aug 9;367(6):495-507. doi: 10.1056/NEJMoa1109071.

10. Van Vollenhoven RF, Fleischmann R, Cohen S, et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012 Aug 9;367(6):508-19. doi: 10.1056/NEJMoa1112072.

11. Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoe-man C, et al. Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial. Lancet. 2013 Feb 9;381(9865):451-60. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61424-X. Epub 2013 Jan 5.

12. Kremer J, Li ZG, Hall S, et al. Tofacitinib in combination with nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2013 Aug 20;159(4): 253-61. doi: 10.7326/0003-4819-159-4201308200-00006.

13. Van der Heijde D, Tanaka Y, Fleischmann R, et al. Tofacitinib (CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: twelve-month data from a twenty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum. 2013 Mar;65(3):559-70. doi: 10.1002/art.37816.

14. Lee EB, Fleischmann R, Hall S, et al. Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2014;370:2377-86. doi: 10.1056/NEJMoa1310476

15. Tanaka Y, Takeuchi T, Yamanaka H, et al. Efficacy and safety of tofacitinib as monotherapy in Japanese patients with active rheumatoid arthritis: a 12-week, randomized, phase 2 study. Mod Rheumatol. 2015 Jul;25(4): 514-21. doi: 10.3109/14397595.2014.995875.

16. Fleischmann R, Mysler E, Hall S, et al. Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised controlled trial. Lancet. 2017 Jul 29; 390(10093):457-68. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31618-5. Epub 2017 Jun 16.

17. Yamanaka H, Tanaka Y, Takeuchi T, et al. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, as monotherapy or with background methotrexate, in Japanese patients with rheumatoid arthritis: an open-label, long-term extension study. Arthritis Res Ther. 2016 Jan 28;18:34. doi: 10.1186/s13075-016-0932-2.

18. Wollenhaupt J, Lee EB, Curtis JR, et al. Safety and efficacy of tofacitinib for up to 9.5 years in the treatment of rheumatoid arthritis: final results of a global, open-label, long-term extension study. Arthritis Res Ther. 2019 Apr 5; 21(1):89. doi: 10.1186/s13075-019-1866-2.

19. Wollenhaupt J, Silverfield J, Lee EB, et al. Safety and efficacy of tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis in open-label, longterm extension studies.J Rheumatol. 2014 May;41(5): 837-52. doi: 10.3899/jrheum.130683. Epub 2014 Apr 1.

20. Pope JE, Keystone E, Jamal S, et al. Persistence of tofacitinib in the treatment of rheumatoid arthritis in open-label, long-term extension studies up to 9.5 years. ACR Open Rheumatol. 2019 Mar 28;1(2):73-82. doi: 10.1002/acr2.1010. eCollection 2019 Apr.

21. Glintborg B, 0stergaard M, Krogh NS, et al. Clinical Response, Drug Survival and Predictors Thereof Among 548 Patients With Psoriatic Arthritis Who Switched Tumor Necrosis Factor and Inhibitor Therapy. Results From Danish Nationwide Registry. Arthritis Rheum. 2013 May;65(5):1213-23. doi: 10.1002/art.37876.

22. Лыткина КА, Лукина ГВ, Кольцова ЕН и др. Выживаемость биологической терапии у пациентов с псориатическим артритом. Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. 2019;11(II):86-9.

23. Kragstrup TW, Glintborg B, Svensson AL, et al. Waiting for JAK inhibitor safety data. RMD Open. 2022 Feb;8(1):e002236. doi: 10.1136/rmdopen-2022-002236.

24. Аронова ЕС, Лукина ГВ, Глухова СИ и др. Выживаемость при генно-инженерной биологической терапии у бионаивных больных ревматоидным артритом: данные ретроспективного 12-месячного наблюдения. Терапевтический архив. 2020;92(5): 39-45.

25. Авдеева АС, Мисиюк АС, Сатыбалды-ев АМ и др. Анализ результатов терапии тофацитинибом в реальной клинической практике (по данным Общероссийского регистра больных артритом ОРЕЛ). Научно-практическая ревматология. 2020; 58(3):262-7.

26. Bird P, Littlejohn G, Butche B, et al. Real-world evaluation of effectiveness, persistence, and usage patterns of tofacitinib in treatment of rheumatoid arthritis in Australia. Clin Rheumatol. 2020 Sep;39(9):2545-51. doi: 10.1007/s10067-020-05021-7. Epub 2020 Mar 10.

27. Finckh A, Tellenbach C, Herzog L, et al; physicians and patients of the SCQM. Comparative effectiveness of antitumour necrosis factor agents, biologics with an alternative mode of action and tofacitinib in an observational cohort of patients with rheumatoid arthritis in Switzerland. RMD Open.2020 May; 6(1):e001174. doi: 10.1136/rmdopen-2020-001174.

28. Ebina K, Hirano T, Maeda Y, et al. Factors affecting drug retention of Janus kinase inhibitors in patients with rheumatoid arthritis: the ANSWER cohort study. Sci Rep. 2022 Jan 7; 12(1):134. doi: 10.1038/s41598-021-04075-0.