Цитруллинированный гистон НЗ при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме (предварительные результаты)

Цитруллинированный гистон Н3 (CitH3) — специфический маркер нетоза, его роль в формировании клинико-лабораторных проявлений системной красной волчанки (СКВ) не установлена.

Цель исследования — оценить вклад CitH3 в развитие клинико-лабораторных проявлений СКВ с антифосфолипидным синдромом (АФС) и без него.

Материал и методы. В исследование включено 30 пациентов СКВ и 39 с СКВ+АФС, в том числе 51 (73,9%) женщина и 18 (26,1%) мужчин. Медиана возраста больных — 36 [32; 46,5] лет. Контрольную группу составили 26 практически здоровых лиц.

Активность СКВ оценивалась с помощью индекса SLEDAI-2K. Пациенты были разделены на две группы: 41 больной с умеренной и высокой активностью СКВ (SLEDAI-2K ≥6) вошел в 1-ю группу, а 28 больных с низкой активностью или ремиссией (SLEDAI-2K <6) — во 2-ю.

Уровень CitH3 определяли в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с набором реагентов для исследования CitH3 (BlueGene Biotech, Китай) согласно инструкции фирмы-изготовителя.

Результаты и обсуждение. Содержание CitH3 в сыворотке крови при СКВ было значимо выше, чем в контроле (р=0,048). Высокий уровень CitH3 в сыворотке крови ассоциировался с умеренной и высокой активностью СКВ (р=0,039). Концентрация CitH3 обратно коррелировала с числом лимфоцитов, но не была связана с иммунологическими показателями. Повышенный уровень CitH3 был связан с фотосенсибилизацией, сниженный — с серозитом в анамнезе. Значимых различий между уровнем CitH3 в сыворотке крови пациентов с СКВ и СКВ+АФС не выявлено (р=0,39).

Заключение. Уровень специфического маркера нетоза CitH3 у пациентов с СКВ повышен, и это повышение ассоциировано с умеренной и высокой активностью болезни.

1. Насонов ЕЛ, Соловьев СК, Аршинов АВ. Системная красная волчанка: история и современность. Научно-практическая ревматология. 2022;60(4):397-412.

2. Pan L, Lu MP, Wang JH, et al. Immunological pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus. World J Pediatr. 2020 Feb;16(1):19-30. doi: 10.1007/s12519-019-00229-3.

3. Wirestam L, Arve S, Linge P, Bengtsson AA. Neutrophils-Important Communicators in Systemic Lupus Erythematosus and Anti-phospholipid Syndrome. Front Immunol. 2019 Nov 22;10:2734. doi: 10.3389/fimmu.2019.02734.

4. Mayadas TN, Cullere X, Lowell CA. The multifaceted functions of neutrophils. Annu Rev Pathol. 2014; 9:181-218. doi: 10.1146/annurev-pathol-020712-164023.

5. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004 Mar 5;303(5663):1532-5. doi: 10.1126/science.1092385.

6. Fousert E, Toes R, Desai J. Neutrophil Extracellular Traps (NETs) Take the Central Stage in Driving Autoimmune Responses. Cells. 2020 Apr 8;9(4):915. doi: 10.3390/cells9040915.

7. Salemme R, Peralta LN, Meka SH, et al. The Role of NETosis in Systemic Lupus Erythematosus. J Cell Immunol. 2019;1(2):33-42. doi: 10.33696/immunology.1.008.

8. Sørensen OE, Borregaard N. Neutrophil extracellular traps — the dark side of neutrophils. J Clin Invest. 2016 May 2; 126(5): 1612-20. doi: 10.1172/JCI84538.

9. Thalin C, Lundstrom S, Seignez C, et al. Citrullinated histone H3 as a novel prognostic blood marker in patients with advanced cancer. PLoS One. 2018 Jan 11;13(1):e0191231. doi: 10.1371/journal.pone.0191231.

10. Paues Goranson S, Thalin C, Lundstrom A, et al. Circulating H3Cit is elevated in a human model of endotoxemia and can be detected bound to microvesicles. Sci Rep. 2018 Aug 23;8(1):12641. doi: 10.1038/s41598-018-31013-4.

11. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997 Sep;40(9):1725. doi: 10.1002/art.1780400928.

12. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006 Feb;4(2):295-306. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x.

13. Touma Z, Urowitz MB, Ibanez D, et al. SLEDAI-2k 10 days versus SLEDAI-2k 30 days in a longitudinal evaluation. Lupus. 2011 Jan; 20(1):67-70. doi: 10.1177/0961203310385163.

14. Gladman DD, Goldsmith CH, Urowitz MB, et al. The Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology (SLICC/ACR) Damage Index for Systemic Lupus Erythematosus International Comparison. J Rheumatol. 2000 Feb;27(2):373-6.

15. Александрова ЕН, Новиков АА, Решетняк ТМ и др. Антитела к 2-гликопротеину 1 и антитела к кардиолипину при антифосфолипидном синдроме: анализ чувствительности и специфичности. Клиническая медицина. 2003;(9):25-31.

16. Bolouri N, Akhtari M, Farhadi E, et al. Role of the innate and adaptive immune responses in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Inflamm Res. 2022 Jun; 71 (5-6):537-554. doi: 10.1007/s00011-022-01554-6

17. Hakkim A, Furnrohr BG, Amann K, et al. Impairment of neutrophil extracellular trap degradation is associated with lupus nephritis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 May 25; 107(21):9813-8. doi: 10.1073/pnas.0909927107. Epub 2010 May 3.

18. Villanueva E, Yalavarthi S, Berthier CC, et al. Netting neutrophils induce endothelial damage, infiltrate tissues, and expose immunostimulatory molecules in systemic lupus erythematosus. J Immunol. 2011 Jul 1;187(1): 538-52. doi: 10.4049/jimmunol.1100450. Epub 2011 May 25.

19. Leffler J, Martin M, Gullstrand B, et al. Neutrophil extracellular traps that are not degraded in systemic lupus erythematosus activate complement exacerbating the disease. J Immunol. 2012 Apr 1;188(7):3522-31. doi: 10.4049/jimmunol.1102404. Epub 2012 Feb 17.

20. Carmona-Rivera C, Zhao W, Yalavarthi S, et al. Neutrophil extracellular traps induce endothelial dysfunction in systemic lupus erythematosus through the activation of matrix metalloproteinase-2. Ann Rheum Dis. 2015 Jul;74(7):1417-24. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204837. Epub 2014 Feb 25.

21. Zhang S, Lu X, Shu X, et al. Elevated plasma cfDNA may be associated with active lupus nephritis and partially attributed to ab-normal regulation of neutrophil extracellular traps (NETs) in patients with systemic lupus erythematosus. Intern Med. 2014;53(24): 2763-71. doi: 10.2169/internalmedicine.53.2570

22. Van der Linden M, van den Hoogen LL, Westerlaken GHA, et al. Neutrophil extracellular trap release is associated with antinuclear antibodies in systemic lupus erythematosus and anti-phospholipid syndrome. Rheumatology (Oxford). 2018 Jul 1;57(7):1228-1234. doi: 10.1093/rheumatology/key067

23. Jeremic I, Djuric O, Nikolic M, et al. Neutrophil extracellular traps-associated markers are elevated in patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int. 2019 Nov; 39(11):1849-1857. doi: 10.1007/s00296-019-04426-1. Epub 2019 Aug 23.

24. El-Ghoneimy DH, Hesham M, Hasan R, et al. The behavior of neutrophil extracellular traps and NADPH oxidative activity in pediatric systemic lupus erythematosus: relation to disease activity and lupus nephritis. Clin Rheumatol. 2019 Sep;38(9):2585-2593. doi: 10.1007/s10067-019-04547-9

25. Bruschi M, Bonanni A, Petretto A, et al. Neutrophil Extracellular Traps Profiles in Patients with Incident Systemic Lupus Erythematosus and Lupus Nephritis. J Rheumatol. 2020 Mar;47(3):377-386. doi: 10.3899/jrheum.181232

26. Moore S, Juo HH, Nielsen CT, et al. Role of Neutrophil Extracellular Traps Regarding Patients at Risk of Increased Disease Activity and Cardiovascular Comorbidity in Systemic Lupus Erythematosus. J Rheumatol. 2020 Nov 1;47(11):1652-1660. doi: 10.3899/jrheum.190875. Epub 2019 Dec 15.

27. Hanata N, Ota M, Tsuchida Y, et al. Serum extracellular traps associate with the activation of myeloid cells in SLE patients with the low level of anti-DNA antibodies. Sci Rep. 2022 Nov 1;12(1):18397. doi: 10.1038/s41598-022-23076-1.

28. Reshetnyak T, Nurbaeva K, Ptashnik I, Kudriaeva A, Belogurov A, Lila A, Nasonov E. Markers of NETosis in Patients with Systemic Lupus Erythematosus and Anti-phospholipid Syndrome. Int J Mol Sci. 2023 May 24;24(11):9210. doi: 10.3390/ijms24119210.

29. Mutua V, Gershwin LJ. A Review of Neutrophil Extracellular Traps (NETs) in Disease: Potential Anti-NETs Therapeutics. Clin Rev Allergy Immunol. 2021 Oct;61(2):194-211. doi: 10.1007/s12016-020-08804-7.

30. Peng W, Wu S, Wang W. Correlation of serum citrullinated histone H3 levels with disease activity in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2023 Feb 23. doi: 10.55563/clinexprheumatol/i3bcss. Online ahead of print.

31. Parackova Z, Zentsova I, Malcova H, et al. Increased histone citrullination in juvenile idiopathic arthritis. Front Med (Lausanne). 2022 Aug 19;9:971121. doi: 10.3389/fmed.2022.971121.

32. Kuczia P, Zuk J, Iwaniec T, et al. Citrullinated histone H3, a marker of extracellular trap formation, is increased in blood of stable asthma patients. Clin Transl Allergy. 2020 Jul 13;10:31. doi: 10.1186/s13601-020-00337-8.

33. Ronchetti L, Terrenato I, Ferretti M, et al. Circulating cell free DNA and citrullinated histone H3 as useful biomarkers of NETosis in endometrial cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Apr 21;41(1):151. doi: 10.1186/s13046-022-02359-5

34. Zuo Y, Yalavarthi S, Shi H, et al. Neutrophil extracellular traps in COVID-19. JCI Insight. 2020 Jun 4;5(11):e138999. doi: 10.1172/jci.insight.138999.

35. Ng H, Havervall S, Rosell A, et al. Circulating Markers of Neutrophil Extracellular Traps Are of Prognostic Value in Patients With COVID-19. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021 Feb;41(2):988-994. doi: 10.1161/ATVBAHA.120.315267.

36. Tian Y, Russo RM, Li Y, et al. Serum citrullinated histone H3 concentrations differentiate patients with septic verses non-septic shock and correlate with disease severity. Infection. 2021 Feb;49(1):83-93. doi: 10.1007/s15010-020-01528-y.

37. Pan B, Li Y, Liu Y, et al. Circulating CitH3 Is a Reliable Diagnostic and Prognostic Biomarker of Septic Patients in Acute Pancreatitis. Front Immunol. 2021 Nov 17;12: 766391. doi: 10.3389/fimmu.2021.766391.