Эффективность ингибиторов фактора некроза опухоли α в лечении различных иммуновоспалительных заболеваний: фокус на иммуногенность

В клинической практике отмечены различия в эффективности ингибиторов фактора некроза опухоли α (иФНОα) при разных нозологиях.

Цель исследования — оценить эффективность иФНОα у пациентов с иммуноопосредованными заболеваниями и ее связь с иммуногенностью этих препаратов.

Материал и методы. В исследование включено 70 пациентов с ревматическими заболеваниями (РЗ) и 53 с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), получавших инфликсимаб (ИНФ), адалимумаб или цертолизумаба пэгол (ЦЗП). Проводились оценка активности заболевания и ответа на терапию, а также измерение минимальной остаточной концентрации иФНОα и уровня антител к ним.

Результаты и обсуждение. У 60 (85,7%) пациентов с РЗ и у 35 (66,0%) с ВЗК сохранялась эффективность терапии (отношение шансов, ОШ 1,3; p=0,01). При РЗ бессобытийная выживаемость терапии наблюдалась чаще и была более продолжительной, чем при ВЗК (p<0,01). Частота случаев неэффективности при ВЗК оказалась в 3,13 раза выше, чем при РЗ (p<0,01). В отличие от ВЗК, при РЗ низкая концентрация иФНОα у не ответивших на терапию пациентов встречалась чаще, чем у ответивших на лечение (соответственно в 80 и 40% случаев; ОШ 6,0; p<0,05). У 75% пациентов с неэффективностью терапии ИНФ и ЦЗП в группе РЗ и у 14,3% в группе ВЗК обнаружены антитела к иФНОα (ОШ 0,06; p<0,05).

Заключение. У пациентов с РЗ эффект иФНОα сохранялся чаще и дольше, чем у больных с ВЗК. При анкилозирующем спондилите и ревматоидном артрите неэффективность иФНОα была связана в большинстве случаев с формированием антител к этим препаратам или с их низкой концентрацией, в то время как при ВЗК — лишь в половине случаев.

1. Насонов ЕЛ, Авдеева АС Иммуновоспалительные ревматические заболевания, связанные с интерфероном типа I: новые данные. Научно-практическая ревматология. 2019;57(4):452-461.

2. Hsu TYT, d'Silva KM, Patel NJ, et al. Incident systemic rheumatic disease following COVID-19. Lancet Rheumatol. 2021 Jun; 3(6):e402-e404. doi: 10.1016/S2665-9913(21)00106-5.

3. Schett G, McInnes IB, Neurath MF. Reframing immune-mediated inflammatory diseases through signature cytokine hubs. N Engl J Med. 2021 Aug 12;385(7):628-639. doi: 10.1056/NEJMra1909094.

4. Насонов ЕЛ. Фармакотерапия ревматоидного артрита: российские и международные рекомендации. Научно-практическая ревматология. 2016;54(5):557-571.

5. Alipour O, Gualti A, Shao L, et al. Systematic review and meta-analysis: real-world data rates of deep remission with anti-TNFa in inflammatory bowel disease. BMC Ga-stroenterol. 2021 Aug 3;21(1):312. doi: 10.1186/s12876-021-01883-6.

6. Vander Cruyssen B, Durez P, Westhovens R, de Keyser F. Seven-year follow-up of infliximab therapy in rheumatoid arthritis patients with severe long-standing refractory disease: attrition rate and evolution of disease activity. Arthritis Res. Ther. 2010;12(3):R77. doi: 10.1186/ar2997.

7. Baer PA, Aumais G, Ewara EM, et al. Patterns and predictors of long-term retention of inflammatory bowel or rheumatoid disease patients on innovator infliximab: an analysis of a Canadian prescriptions claims database. Patient Prefer Adherence. 2018 Sep 18; 12:1805-1814. doi: 10.2147/PPA.S171363.

8. Wolbink GJ, Vis M, Lems W, et al. Deve-lopment of antiinfliximab antibodies and relationship to clinical response in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006 Mar;54(3):711-5. doi: 10.1002/art.21671.

9. Feuerstein JD, Nguyen GC, Kupfer SS, et al. American gastroenterological association institute guideline on therapeutic drug monitoring in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2017 Sep;153(3):827-834. doi: 10.1053/j.gastro.2017.07.032.

10. Van den Bemt BJ, den Broeder AA, Wolbink GJ, et al. Anti-infliximab antibodies are already detectable in most patients with rheumatoid arthritis halfway through an infusion cycle: an open-label pharmacokinetic cohort study. BMC Musculoskelet Disord. 2011 Jan 13; 12:12. doi: 10.1186/1471-2474-12-12.

11. Gehin JE, Goll GL, Warren DJ, et al. As-sociations between certolizumab pegol serum levels, anti-drug antibodies and treatment response in patients with inflammatory joint diseases: data from the NOR-DMARD study. Arthritis Res Ther. 2019 Nov 29;21(1):256. doi: 10.1186/s13075-019-2009-5.

12. Bartelds GM, Wijbrandts CA, Nurmohamed MT, et al. Clinical response to adalimumab: relationship to anti-adalimumab antibodies and serum adalimumab concentrations in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2007 Jul; 66(7):921-6. doi: 10.1136/ard.2006.065615.

13. Van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P, et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum. 2005 Feb; 52(2):582-91. doi: 10.1002/art.20852.

14. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: The ARMADA trial. Arthritis Rheum. 2003 Jan;48(1):35-45. doi: 10.1002/art.10697.

15. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet. 2002 May 4;359(9317):1541-9. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08512-4.

16. Laharie D, Bourreille A, Branche J, et al. Ciclosporin versus infliximab in patients with severe ulcerative colitis refractory to intravenous steroids: a parallel, open-label randomised controlled trial. Lancet. 2012 Dec 1; 380(9857):1909-15.

17. Maneiro JR, Salgado E, Gomez-Reino JJ. Immunogenicity of monoclonal antibodies against tumor necrosis factor used in chronic immune-mediated Inflammatory conditions: systematic review and meta-analysis. JAMA Intern Med. 2013 Aug 12;173(15):1416-28.

18. Barnes EL, Allegretti JR. Are anti-tumor necrosis factor trough levels predictive of mucosal healing in patients with inflammatory bowel disease?: A systematic review and meta-analysis. J Crohns Colitis. 2020 Sep 7;14(8): 1057-1065. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjaa029.

19. Shah R, Hoffman GR, El-Dallal M, et al. Is therapeutic drug monitoring for antitumor necrosis factor agents in adults with inflammatory bowel disease ready for standard of care? A systematic review and meta-analysis. J Crohns Colitis. 2020 Sep 7;14(8):1057-1065. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjaa029.

20. Pallagi-Kunstar E, Farkas K, Szepes Z, et al. Utility of serum TNF-a, infliximab trough level, and antibody titers in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2014 May 7; 20(17): 5031-5035.